水杨酸拉米呋啶 | 173522-96-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 水杨酸拉米呋啶
• 中文别名: 拉米夫定水杨酸盐；水杨酸拉米夫定；(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮-2-羟基苯甲酸酯；(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮2-羟基苯甲酸酯
• 英文名称: lamivudine salicyclic acid salt
• 英文别名: lamivudine salicylate；4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-(1H)-pyrimidin-2-one monosalicylate；4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;2-hydroxybenzoic acid
• CAS: 173522-96-8
• 化学式: C₇H₆O₃*C₈H₁₁N₃O₃S
• 分子量: 367.382
• InChiKey: GFZSGYKUKMIFHP-UOERWJHTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  171
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于治疗乙肝和艾滋病。作为目前治疗这两种疾病的重要成分之一，拉米夫定合成过程中需要通过中间体的合成来完成。其中，HDMS水杨酸拉米呋啶是关键中间体，其分子式为C15H17O6N3S·H2O，化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。

拉米夫定中间体的合成过程在国内外已有公开报道。其中，美国专利公布了一条以2-溴代二乙氧基乙烷为原料的路线：该原料与硫代苯甲酸反应后用氢氧化钠进行水解得到2-硫基二乙氧基乙烷；随后与苯甲酰氧乙醛反应生成2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷。在催化剂的作用下，与三氟甲基磺酸三甲基硅脂反应后，再与胞嘧啶进行反应并经过乙酰化处理；通过柱层析去除反式体，并脱去乙酰基，最终得到顺式的产物；然后与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R,5S)异构体，最后经氨解得到拉米夫定。

然而，这条路线存在收率低、原料获得复杂等问题。具体来说，2-硫基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛的反应收率较低，并且需要进行去除反式体的操作，这使得总收率大大降低，成本增加。此外，在工业生产中使用柱层析方法也不够经济高效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  水杨酸拉米呋啶 在 醋酸异丙酯 作用下， 以 industrial methylated spirit 、 三乙胺 为溶剂， 生成 拉米夫定
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 1,3-OXATHIOLANES

  摘要：

  本发明涉及制备取代1,3-噻内醚的方法。本发明具体涉及拉米夫定的制备方法。

  公开号：

  US20100311970A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]1,3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯 在 钾硼氢 、 水 、 sodium hydroxide 、 水杨酸 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 以91.04%的产率得到水杨酸拉米呋啶
  参考文献：
  名称：

  一种拉米夫定的合成方法

  摘要：

  本发明提供一种拉米夫定的合成方法，该合成方法以廉价易得的二卤乙酸为原料，与L‑薄荷醇缩合后，经水解得到乙醛酸薄荷酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，经卤化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，还原，与水杨酸成盐得拉米夫定水杨酸盐，最后重结晶得到光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且本发明原料利用率高、反应选择性高，使得所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

  公开号：

  CN110437216B

文献信息

• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 1, 3-OXATHIOLANES, ESPECIALLY LAMIVUDINE<br/>[FR] PROCÉDÉS INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE 1,3-OXATHIOLANES SUBSTITUÉS, NOTAMMENT DE LAMIVUDINE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2009069012A1

  公开（公告）日：2009-06-04

  The present invention relates to process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes. The present invention specifically relates to a process for the preparation of lamivudine.

  本发明涉及用于制备取代的1,3-噻烷的过程和中间体。本发明具体涉及一种用于制备拉米夫定的过程。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAMIVUDINE FORM I
  申请人：Vascuri Janardhana Rao

  公开号：US20100190982A1

  公开（公告）日：2010-07-29

  The present invention provides a process for preparing a stable crystalline solid of Lamivudine polymorphic Form I, which does not change to Form II during storage and pharmaceutical unit operations.

  本发明提供了一种制备拉米夫定多形式I稳定晶体固体的方法，该方法在储存和药品单位操作过程中不会转变为形式II。
• CRYSTALLINE FORM I OF LAMIVUDINE AND ITS PREPARATION
  申请人：Mukhtar Sayeed

  公开号：US20100324290A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  The present invention relates to a stable crystalline Form I of lamivudine. The present invention further relates to a process for the preparation of the stable crystalline Form (I) of the stable crystalline Form (I) of lamivudine.

  本发明涉及拉米夫定的稳定晶型I。本发明还涉及一种制备拉米夫定稳定晶型I的方法。
• [EN] AMORPHOUS LAMIVUDINE AND ITS PREPARATION<br/>[FR] LAMIVUDINE AMORPHE ET SA PRÉPARATION
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2009069014A1

  公开（公告）日：2009-06-04

  The present invention relates to amorphous lamivudine. The present invention further relates to a process for the preparation of amorphous lamivudine by spray drying.

  本发明涉及非晶态拉米夫定。本发明还涉及通过喷雾干燥制备非晶态拉米夫定的方法。
• [EN] PREPARATION OF LAMIVUDINE FORM I<br/>[FR] PRÉPARATION DE LA FORME I DE LA LAMIVUDINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011100381A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  A thermodynamically controlled process for preparing Form I polymorph of lamivudine is described, wherein the process involves crystallizing Form I at a temperature of from about 00C to about 500C from a mixture which comprises (a) lamivudine or an acid salt thereof or both, (b) a solvent system comprising water and at least one organic solvent, and optionally (c) Form I seed; wherein, when a lamivudine acid salt is employed in the mixture, the crystallizing step is conducted in the presence of a base; and wherein the water activity of the solvent system is maintained in a range in which Form I is thermodynamically the most stable form of lamivudine.

  描述了一种用于制备拉米夫定的I型多形的热力学控制过程，其中该过程涉及在温度从约00摄氏度到约500摄氏度之间结晶形成I型，所述混合物包括(a)拉米夫定或其酸盐或二者，(b)包含水和至少一种有机溶剂的溶剂体系，以及可选的(c)I型种子；其中，当在混合物中使用拉米夫定酸盐时，结晶步骤在碱的存在下进行；并且溶剂体系的水活性保持在一定范围内，使得I型成为拉米夫定的热力学上最稳定的形式。