P276-00抑制剂 | 920113-03-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: P276-00抑制剂
• 中文别名: 新型CDK1,CDK4和CDK9抑制剂P276-00
• 英文名称: (+)-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-4H-chromen-4-one hydrochloride
• 英文别名: (+)-trans-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-(2-hydroxymethyl-1-methylpyrrolidin-3-yl)chromen-4-one hydrochloride；riviciclib；P276-00；(+)-trans-2-(2-chlorophenyl)-8-(2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-5,7-dihydroxy-chromen-4-one hydrochloride；2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(2R,3S)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one;hydrochloride
• CAS: 920113-03-7
• 化学式: C₂₁H₂₀ClNO₅*ClH
• 分子量: 438.307
• InChiKey: OOVTUOCTLAERQD-OJMBIDBESA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.73
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  90.2
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

Riviciclib hydrochloride (P276-00) 是一种新型的 CDK1、CDK4和CDK9抑制剂，IC50分别为79 nM， 63 nM和20 nM。Phase 2/3。

生物活性 Riviciclib hydrochloride (P276-00) 可诱导凋亡。

靶点

Target	Value
CDK9/CyclinT1	20 nM
CDK4/CyclinD1	63 nM
CDK1/CyclinB	79 nM
CDK2/CyclinA	224 nM
CDK6/CyclinD3	396 nM

体外研究 P276-00对Cdk4-D1的抑制作用比Cdk2-E高40倍。P276-00对多种人类癌症细胞系，包括HCT-116, U2OS, H-460, HL-60, HT-29, SiHa, MCF-7, Colo-205, SW-480, PC-3, Caco2和T-24表现出强效的抗增殖效果，IC50在300到800 nmol/L之间。相对于正常成纤维细胞，P276-00对癌细胞的选择性更高。该化合物通过ATP竞争性方式下调cyclin D1 和 Cdk4，降低Cdk4特异性的pRb Ser780磷酸化。P276-00还通过激活细胞caspase-3活性和DNA梯状条带形成诱导细胞凋亡。

体内研究 在小鼠结肠癌（CA-51）模型中，按50 mg/kg剂量每天腹腔注射处理20天，显著抑制肿瘤生长。更高剂量60 mg/kg (30 mg/kg 每天两次) 处理小鼠肺癌模型（Lewis肺癌），每隔一天一次共7天，也显著抑制了肿瘤生长。P276-00还抑制人类结肠癌HCT-116和非小细胞肺癌H-460移植瘤的生长。效力研究表明其最大耐受剂量为78 mg/kg/d。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (+)-trans-2-(2-chloro-phenyl)-5,7-dihydroxy-8-(2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-chromen-4-one 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 以92%的产率得到P276-00抑制剂
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF THE PYRROLIDINE SUBSTITUTED FLAVONES
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE DE FLAVONES SUBSTITUÉES PAR PYRROLIDINE

  摘要：

  本发明涉及一种用于制备一种关键中间体（如本文所述）的过程，该中间体用于合成嘧啶取代黄酮类化合物的（+）-反式对映体，该化合物由式（1）所表示，或其药学上可接受的盐；这些化合物是细胞周期依赖性激酶（CDKs）的抑制剂，可用于治疗癌症等增殖性疾病。式（1）中R1的含义如索引中所示。本发明的过程具有较高的产率和纯度优势，反应温度较低，一致性好，并且使用无毒溶剂。本发明的过程允许高效的大规模合成，所得产品的纯度大于97%。

  公开号：

  WO2014128524A1

文献信息

• NOVEL ENANTIOMERICALLY PURE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
  申请人：Sivakumar Meenakshi

  公开号：US20100179210A1

  公开（公告）日：2010-07-15

  The present invention relates to an enantiomerically pure (+)-trans-enantiomer of a compound represented by the following formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 9 are as defined in the specification; enantiomerically pure intermediates thereof, to processes for the preparation of the enantiomerically pure compound and its intermediates, and to a pharmaceutical composition comprising the enantiomerically pure compound. The compound of formula (I) is useful for the treatment of diseases or disorders mediated by the inhibition of cyclin dependant kinase, such as cancer.

  本发明涉及一种由以下式（I）表示的化合物的对映纯（+）-反式对映体：其中R1、R2、R3、R4和R9如规范中定义；其对映纯中间体；制备对映纯化合物及其中间体的方法；以及包含对映纯化合物的药物组合物。式（I）的化合物对于治疗由细胞周期依赖性激酶抑制介导的疾病或紊乱，如癌症，是有用的。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF AN INTERMEDIATE OF THE PYRROLIDINE SUBSTITUTED FLAVONES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE DE FLAVONES SUBSTITUÉES PAR UNE PYRROLIDINE
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2014128523A1

  公开（公告）日：2014-08-28

  The present invention relates to a process for the preparation of a key intermediate (as described herein) used in the synthesis of (+)-trans enantiomer of pyrrolidine substituted flavones, represented by the compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof; which are inhibitors of cyclin dependant kinases (CDKs) and can be used in the treatment of proliferative disorders such as cancer. Formula (1) wherein R has the meaning as indicated in the claims. The process of the present invention has advantages of higher yield and purity, lower reaction temperature, is consistent and involves the use of non toxic solvents. The process of the present invention allows efficient large-scale synthesis and purity of the product obtained is greater than 97 %.

  本发明涉及一种用于制备一种关键中间体（如本文所述）的方法，该中间体用于合成嘧啶基取代的黄酮类化合物的（+）-反式对映体，该化合物由式（1）所代表，或其药学上可接受的盐；这些化合物是细胞周期依赖性激酶（CDKs）的抑制剂，可用于治疗癌症等增殖性疾病。式（1）中R的含义如索权中所示。本发明的方法具有较高的产率和纯度优势，反应温度较低，稳定且使用无毒溶剂。本发明的方法允许高效的大规模合成，所得产品的纯度大于97％。
• [EN] PYRROLIDINE SUBSTITUTED FLAVONES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] FLAVONES À SUBSTITUTION PYRROLIDINE POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：PIRAMAL LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2011104584A1

  公开（公告）日：2011-09-01

  The present invention relates to the use of a compound of formula 1, a stereoisomer or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the treatment of an inflammatory disorder. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, for use in the treatment of an inflammatory disorder. The invention also relates to a method for the treatment of an inflammatory disorder by administering a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 to a subject in need thereof.

  本发明涉及使用式1的化合物，其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂，用于治疗炎症性疾病。该发明还涉及包含式1化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，用于治疗炎症性疾病。该发明还涉及通过向需要的受试者施用式1化合物的治疗有效量来治疗炎症性疾病的方法。
• [EN] A PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR THE TREATMENT OF MELANOMA<br/>[FR] COMBINAISON PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DU MÉLANOME
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2015004636A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor represented by a compound of formula I (as described herein) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one anticancer agent selected from a BRAF inhibitor or a MEK inhibitor, for use in the treatment of melanoma. The present invention also relates to a method for the treatment of melanoma comprising administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a CDK inhibitor and a therapeutically effective amount of at least one anticancer agent selected from a BRAF inhibitor or a MEK inhibitor.

  本发明涉及一种制药组合物，包括一种由式I（如本文所述）的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂或其药学上可接受的盐所表示的CDK抑制剂；以及至少一种从BRAF抑制剂或MEK抑制剂中选择的抗癌剂，用于治疗黑色素瘤。本发明还涉及一种治疗黑色素瘤的方法，包括向需要该治疗的受试者投予治疗有效量的CDK抑制剂和至少一种从BRAF抑制剂或MEK抑制剂中选择的治疗有效量的抗癌剂。
• [EN] SOLID ORAL FORMULATION OF A PYRROLIDINE SUBSTITUTED FLAVONE COMPOUND<br/>[FR] FORMULATION ORALE SOLIDE D'UN COMPOSÉ DE FLAVONE SUBSTITUÉ PAR PYRROLIDINE
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2014140695A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The present invention relates to a pharmaceutical composition providing a self emulsifying drug delivery system (SEDDS) for oral administration, comprising a compound, (+) trans-2-(2-chloro-phenyl)-5,7-dihydroxy-8-(2-hydroxymethyl-1- methyl-pyrrolidin-3-yl)-chromen-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof, along with one or more surfactant and a solubilizer. The present invention also relates to a process for preparation of said pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition in the treatment of a disease or disorder selected from cancer, polycystic kidney disease, nephrological disorder, psoriasis, immunological disorder involving unwanted proliferation of leukocytes, restenosis, proliferative smooth muscle disorder, radiation induced mucositis, viral infection, mycotic infection or cardiovascular abnormality.

  本发明涉及一种药物组合物，提供一种自乳化药物输送系统(SEDDS)用于口服给药，包括化合物(+)-trans-2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-香豆素-4-酮或其药学上可接受的盐，以及一种或多种表面活性剂和一种溶解剂。本发明还涉及一种制备所述药物组合物的方法，以及将药物组合物用于治疗癌症、多囊肾病、肾病学疾病、牛皮癣、涉及白细胞不必要增殖的免疫学疾病、再狭窄、增生性平滑肌疾病、放射性黏膜炎、病毒感染、真菌感染或心血管异常的疾病或紊乱的用途。