β-鹅膏毒素 | 21150-22-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 天冬氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: β-鹅膏毒素
• 中文别名: β-鹅膏菌素；Β-鹅膏毒肽
• 英文名称: β-amanitin
• 英文别名: 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-13-[(2R,3R)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]-8,22-dihydroxy-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetic acid；2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-13-[(2R,3R)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]-8,22-dihydroxy-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27λ4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetic acid
• CAS: 21150-22-1
• 化学式: C₃₉H₅₃N₉O₁₅S
• 分子量: 919.967
• InChiKey: IEQCUEXVAPAFMQ-JAXJKTSHSA-N

物化性质

• 熔点：
  300°
• 沸点：
  1599.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.1725 (rough estimate)
• 溶解度：
  水：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.8
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  394
• 氢给体数：
  13
• 氢受体数：
  16

ADMET

毒理性

• 相互作用

药物成分.../已经/有报告称可以保护小鼠免受剧毒剂量的鹅膏毒肽和毒伞素/包括毒伞菌素/的侵害。这个清单包括高剂量的青霉素、氯霉素、非那西丁以及许多其他成分...这些解毒剂都没有经过充分临床试验，因此目前不能推荐使用。/毒伞菌素/

...PHARMACOLOGICAL AGENTS.../HAVE/ BEEN REPORTED TO PROTECT MICE AGAINST LETHAL DOSES OF PHALLOTOXINS & AMATOXINS /INCLUDING THE AMANITINS/. THE LIST INCLUDES HIGH DOSES OF PENICILLIN, CHLORAMPHENICOL, PHENYLBUTAZONE, & MANY OTHERS... NONE OF THESE ANTIDOTES HAS RECEIVED AN ADEQUATE CLINICAL TRIAL & SO NONE CAN BE RECOMMENDED TODAY. /AMANITINS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

高毒。会导致流涎、呕吐、血便、发绀、肌肉抽搐、惊厥。可能致命。/鹅膏蕈氨酸/

HIGHLY TOXIC. CAUSES SALIVATION, VOMITING, BLOODY STOOLS, CYANOSIS, MUSCULAR TWITCHING, CONVULSIONS. CAN BE FATAL. /AMANITIN/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

抑制/ RNA 聚合酶 II & 干扰/ mRNA 的合成。这些毒素破坏了肝细胞膜和内质网的结构。amanitin 也是一种直接作用于肾脏的毒素，并导致管状坏死。/amanitins/

.../INHIBITS/ RNA POLYMERASE II &.../INTERFERES/ WITH THE SYNTHESIS OF MRNA. THE TOXINS DISRUPT HEPATIC CELL MEMBRANES & THE STRUCTURE OF THE ENDOPLASMIC RETICULUM. AMANITIN IS ALSO A DIRECTLY ACTING NEPHROTOXIN & CAUSES TUBULAR NECROSIS. /AMANITINS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

症状出现缓慢，通常在摄入后6到24小时出现；包括腹痛、血尿和腹泻。死亡通常是由于肝或肾功能衰竭。/毒伞素/

SYMPTOMS ARE SLOW IN ONSET, APPEARING 6 TO 24 HR AFTER INGESTION; THEY INCLUDE ABDOMINAL PAIN, HEMATURIA, & DIARRHEA. DEATH USUALLY RESULTS FROM HEPATIC OR RENAL FAILURE. /AMANITINS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

肝脏损伤通常是人类的重大损害。似乎胆汁流动迅速停止，肝脏糖原减少，出现低血糖，有时伴有初期的高血糖，肝脏细胞核的RNA含量下降，以及肝脏细胞蛋白质合成失败，但尚未确定这些效应中是否有任何一个是原发性损伤。/鹅膏菌素/

...LIVER INJURY IS USUALLY THE MAJOR LESION IN MAN. THERE APPEARS TO BE A PROMPT CESSATION OF BILE FLOW, A REDUCTION IN LIVER GLYCOGEN, HYPOGLYCEMIA WITH OR WITHOUT AN INITIAL PHASE OF HYPERGLYCEMIA, A FALL IN THE RNA CONTENT OF LIVER NUCLEI, & A FAILURE OF LIVER CELL PROTEIN SYNTHESIS, BUT WHETHER OR NOT ANY OF THESE EFFECTS IS THE PRIMARY LESION HAS NOT BEEN ESTABLISHED. /AMANITINS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+
• 危险类别：
  6.1(a)

制备方法与用途

简介

β-鹅膏毒肽属于鹅膏菌毒素家族，是一种由双环八肽组成的酸性毒素，主要由羧基构成。

生物活性

β-Amanitin 是一种环肽毒素，存在于有毒蘑菇中。它能抑制真核RNA聚合酶II和III（RNA polymerase II/III），并抑制蛋白质合成。此外，β-Amanitin 还可用作抗体偶联药物 (ADCs) 的细胞毒性成分。

靶点

传统细胞毒剂（Traditional Cytotoxic Agents）

体外研究

在 MCF-7 细胞中，使用不同浓度的 β-Amanitin（0.01-100 µg/mL）进行处理36小时后，结果显示细胞活力分别为52%、62%、84%、86%和91%，对应浓度为100 µg/mL、10 µg/mL、1 µg/mL、0.1 µg/mL 和 0.01 µg/mL。同时，在24小时内，β-Amanitin 在10 µg/mL 和 1 µg/mL 浓度下显著抑制了 MCF-7 细胞的蛋白质合成。

细胞活力试验

• 细胞系：MCF-7 细胞
• 浓度：0.01、0.1、1、10、100 µg/mL
• 孵育时间：36 小时
• 结果：在 MCF-7 细胞中表现出毒性

类别

有毒物品

毒性分级

剧毒

急性毒性

• 腹腔注射 - 小鼠 LD50: 0.4 毫克/公斤
• 未名小鼠 LD50: 0.4 毫克/公斤

可燃性危险特性

可燃；燃烧时产生有毒氮氧化物和硫氧化物烟雾

储运特性

库房需通风、低温且干燥保存

灭火剂

干粉、泡沫、砂土、二氧化碳，或使用雾状水进行灭火

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  β-鹅膏毒素 在 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 反应 3.5h， 以51%的产率得到2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-13-[(2R,3R)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]-8,22-dihydroxy-2,5,11,14,27,27,30,33,36,39-decaoxo-27lambda6-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Composition Comprising a Combination of Immune Checkpoint Inhibitor and Antibody-Amatoxin Conjugate for Use in Cancer Therapy

  摘要：

  The present application relates to a composition comprising (a) at least one immune checkpoint inhibitor and (b) at least one conjugate, wherein said conjugate is comprising (i) a target binding moiety, (ii) at least one amatoxin, and (iii) optionally at least one linker connecting said target binding moiety with said at least one amatoxin. The present application further relates to said composition for use in treating a patient having a cancer, and to a pharmaceutical formulation comprising said composition and additional excipients, as well as to methods of producing and using said composition.

  公开号：

  US20220133902A1

文献信息

• [EN] PSMA-TARGETING AMANITIN CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'AMANITINE CIBLANT LE PSMA
  申请人：HEIDELBERG PHARMA RES GMBH

  公开号：WO2019057964A1

  公开（公告）日：2019-03-28

  The invention relates to a PSMA-targeting conjugate comprising (a) an amatoxin; (b) a small molecule PSMA-targeting moiety; and (c) optionally a linker linking said amatoxin and said small molecule PSMA-targeting moiety. The invention furthermore relates to a pharmaceutical composition comprising such conjugate.

  这项发明涉及一种PSMA靶向共轭物，包括(a)阿马毒素；(b)小分子PSMA靶向基团；以及(c)可选地连接所述阿马毒素和所述小分子PSMA靶向基团的连接剂。此外，该发明还涉及包含这种共轭物的药物组合物。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] ANTIBODY-CONJUGATES FOR TARGETING OF TUMOURS EXPRESSING TROP-2<br/>[FR] ANTICORPS-CONJUGUÉS POUR LE CIBLAGE DE TUMEURS EXPRIMANT TROP -2
  申请人：SYNAFFIX BV

  公开号：WO2020094670A1

  公开（公告）日：2020-05-14

  The present invention concerns antibody-conjugate having general structure (2): AB–[(L 6 )–Z–(L 1) n –(L 2 ) o –(L 3 ) p –(L 4 ) q –D} xx ] yy (2) wherein AB is an antibody capable of targeting Trop-2-expressing tumours and D is selected from the group consisting of taxanes, anthracyclines, camptothecins, epothilones, mytomycins, combretastatins, vinca alkaloids, maytansinoids, enediynes such as calicheamicins, duocarmycins, tubulysins, amatoxins, bleomycins, dolastatins and auristatins, pyrrolobenzodiazepine dimers, indolinobenzodiazepine dimers, radioisotopes, therapeutic proteins and peptides (or fragments thereof), kinase inhibitors, MEK inhibitors, KSP inhibitors, and analogues or prodrugs thereof. These antibody-conjugates exhibit an improved therapeutic index. The invention further concerns a process for preparing the antibody-conjugate according to the invention, a method for targeting Trop-2-expressing cells, medical uses of the antibody-conjugates according to the invention.

  本发明涉及具有通用结构（2）的抗体偶联物：AB–[(L 6 )–Z–(L 1) n –(L 2 ) o –(L 3 ) p –(L 4 ) q –D} xx ] yy (2) 其中 AB 是一种能够靶向表达 Trop-2 的肿瘤的抗体，D 是从包括紫杉烷类、蒽环类、喜树碱类、epothilones、mytomycins、combretastatins、长春花生物碱、maytansinoids、enediynes（如calicheamicins、duocarmycins、tubulysins、amatoxins、bleomycins、dolastatins 和 auristatins）、吡咯并苯二氮卓二聚体、吲哚并苯二氮卓二聚体、放射性同位素、治疗性蛋白质和肽（或其片段）、激酶抑制剂、MEK 抑制剂、KSP 抑制剂以及它们的类似物或前药中选择的。这些抗体偶联物展现出改进的治疗指数。本发明还涉及根据本发明制备抗体偶联物的过程，一种靶向表达 Trop-2 的细胞的方法，以及根据本发明的抗体偶联物的医疗用途。
• [EN] CONJUGATION LINKERS, CELL BINDING MOLECULE-DRUG CONJUGATES CONTAINING THE LIKERS, METHODS OF MAKING AND USES SUCH CONJUGATES WITH THE LINKERS<br/>[FR] LIEURS DE CONJUGAISON, CONJUGUÉS MÉDICAMENT-MOLÉCULE DE LIAISON À UNE CELLULE CONTENANT LESDITS LIEURS, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE TELS CONJUGUÉS AVEC LES LIEURS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2018086139A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  The present invention relates to linkers having a group of propiolyl, substituted acryl (acryloyl), or disubstituted propanoyl, and using such linkers for the conjugation of compounds, in particular, cytotoxic agents to a cell-binding molecule.

  本发明涉及具有丙炔基、取代丙烯酰（丙烯酰）或二取代丙酰基的连接剂，并使用这些连接剂将化合物，特别是细胞毒性药剂，与细胞结合分子结合。