丁酸氯维地平 | 167221-71-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 丁酸氯维地平
• 中文别名: 氯维地平；4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
• 英文名称: clevidipine
• 英文别名: (±)-4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ester butanoyloxymethyl ester；4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl(butyryloxy methyl) ester；clevidipine butyrate；Cleviprex；O3-(butanoyloxymethyl)-O5-methyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate；5-O-(butanoyloxymethyl) 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 167221-71-8
• 化学式: C₂₁H₂₃Cl₂NO₆
• mdl: MFCD00940070
• 分子量: 456.323
• InChiKey: KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-130°C
• 沸点：
  539.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.289
• 闪点：
  280℃
• 溶解度：
  DMSO 中≥21.4 mg/mL；不溶于水； ≥7.45 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Clevidipine迅速被动脉血液中的酯酶水解成无活性的代谢物。

Clevidipine is rapidly hydrolyzed to inactive metabolites by esterases in arterial blood.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：克利维地平

Compound:clevidipine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 蛋白质结合

99.5%

>99.5%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尿液 63-74%，粪便 7-22%

urine 63-74%, feces 7-22%

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

注射型抗高血压药物：丁酸氯维地平

丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研，并以商品名Cleviprex上市。它适用于治疗急性高血压，其效果可持续72小时。当口服药物无效或患者不方便使用时，可选用此药。与现有高血压药物不同的是，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积累，特别适合晚期器官损害的患者。

美国The Medicines Company拥有除日本以外全球市场开发和商业化的授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。需要注意的是，由于其为注射用乳剂，需冰箱（2~8℃）保存，这可能对销售带来一定的不利影响。

该信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。

药理作用

氯维地平是一种二氢吡啶衍生物，属于超短效静脉注射钙通道阻断剂。起初，阿斯利康公司将其作为围手术期高血压短期控制药物进行开发，但开发一度中止。它具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。

2002年，Medicines公司从阿斯利康获得了该产品的授权，并于2008年8月1日，美国食品与药品管理局(FDA)批准了其生产的静脉注射用制剂——丁酸氯维地平注射用乳剂(Cleviprex)，用于在不适用或不希望使用口服制剂的情况下治疗高血压。这种药物代表着一项重要的进步，在危重病护理中能够快速、精确控制血压。

专利情况

目前在中国申请的有关氯维地平的专利共有两篇，分别是公开号CN1137269和CN1136774，申请日均为1994年11月3日，并已授权。CN1137269保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774则保护了注射用乳剂。

此外，瑞典阿斯利康有限公司于2000年申请了一项新制备方法专利WO0031035，但未在中国进行申请。2014年11月3日该专利已到期，因此目前在国内可以销售这种品种。

生物活性

Clevidipine Butyrate是一种二氢吡啶类钙离子通道抑制剂，用于降血压。

靶点	值
Ca2+ channel	-

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁酸氯维地平 在 cerium(IV) sulphate 、 硫酸 、 溶剂黄146 作用下， 反应 2.5h， 以12 g的产率得到丁酸氯维地平杂质H324/78
  参考文献：
  名称：

  一种丁酸氯维地平杂质的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，以丁酸氯维地平为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到丁酸氯维地平杂质。本发明操作简便、产物纯度较高，得到的目标产物可用于药物质量研究，具有良好的应用前景。

  公开号：

  CN109776405A
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氯苯甲醛 在 吡啶 、 四丁基碘化铵 、 potassium carbonate 、 lithium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 丁酸氯维地平
  参考文献：
  名称：

  丁酸氯维地平的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括如下步骤：(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯在溶剂中，催化剂作用下，进行一锅反应；(2)重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸纯品；(3)与碱反应；(4)加入水，加入盐酸，然后从反应产物中收集中间体；(5)中间体在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集丁酸氯维地平目标产物。本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合丁酸氯维地平的工业化生产。

  公开号：

  CN103242220B

文献信息

• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。
• SUBSTITUTED 2,4 DIAMINO-QUINOLINE AS NEW MEDICAMENT FOR FIBROSIS, AUTOPHAGY AND CATHEPSINS B (CTSB), L (CTSL) AND D (CTSD) RELATED DISEASES
  申请人：Genoscience Pharma SAS

  公开号：EP3620164A1

  公开（公告）日：2020-03-11

  The present invention relates to novel 2-primary amino-4-secondary amino-quinoline derivatives, their manufacture, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments. The active compounds of the present invention can be useful as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of fibrosis and/or fibrosis related diseases, or for use as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of the autophagy and/or autophagy related diseases and for the inhibition of the autophagy flux, or for use in the inhibition of cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) and/or cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) related diseases; with the proviso that said compounds are not to be used for the treatment of any forms of cancers.

  本发明涉及新型2-初级氨基-4-次级氨基喹啉衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作药物治疗和/或减少和/或预防纤维化和/或与纤维化相关疾病，或用作药物治疗和/或减少和/或预防自噬和/或与自噬相关疾病以及抑制自噬通量，或用于抑制蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）和/或与蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）相关疾病；但所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。
• DIARYLMETHYLAMIDE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2272841A1

  公开（公告）日：2011-01-12

  [Problem] To provide a melanin-concentrating hormone receptor antagonist useful as a pharmaceutical agent for central diseases, circulatory diseases, and metabolic diseases. [Means for Resolution] Provided is a diarylmethylamide derivative represented by formula (I): Wherein R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, and R3b independently represent a hydrogen atom or the like, R4 represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, or the like, R5 represents a hydrogen atom or the like, Z represents C1-6 alkyl or the like, or R4 and Z together form a 4- to 6-membered nitrogen-containing hetero ring, Y1 represents H or the like, Y2 represents H, or Y1 and Y2 together form - O-CH2-, W represents C, SO, or the like, Ar1 represents 6-membered aryl or the like, Ar2 represents 6-membered aryl or the like, and ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, or the like.

  [问题] 提供一种对黑色素浓缩激素受体拮抗剂，用作中枢疾病、循环疾病和代谢疾病的药用制剂。 [解决方法] 提供一种由式(I)表示的二芳基甲酰胺衍生物： 其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示氢原子或类似物，R4表示氢原子、C1-6烷基或类似物，R5表示氢原子或类似物，Z表示C1-6烷基或类似物，或者R4和Z一起形成一个含氮杂环的4-至6-成员环，Y1表示H或类似物，Y2表示H，或者Y1和Y2一起形成-O-CH2-，W表示C、SO或类似物，Ar1表示6-成员芳基或类似物，Ar2表示6-成员芳基或类似物，环A表示苯环、吡啶环或类似物。
• Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
  申请人：Palani Anandan

  公开号：US20060264489A1

  公开（公告）日：2006-11-23

  A compound having the general structure of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, or tautomer thereof, wherein: Q is selected from the group consisting of: and L is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, or tautomer thereof, are useful in treating diseases, disorders, or conditions such as metabolic syndrome and dyslipidemia.

  具有通式（I）的一种化合物： 或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酯或互变异构体，其中： Q选自以下群组： 和 L选自以下群组： 或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、酯或互变异构体，可用于治疗代谢综合征和血脂异常等疾病、疾患或症状。
• DIARYL KETIMINE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISM AGAINST MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Ando Makoto

  公开号：US20100324049A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  [Problems] To provide an antagonist of a melanin-concentrating hormone receptor, which is useful as a medicine for a central nervous system disease, a cardiovascular disease or a metabolic disease. [Means for Solving Problems] The antagonist comprises, as an active ingredient, a compound represented by the formula (I) wherein R 1a and R 1b independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2a , R 2b , R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or the like; Y represents H or —OH; Z represents —OR 8 , or the like; R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or the like; R 9a and R 9b independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or the like; Ar 1 represents an aromatic carbon ring group, or an aromatic heteroring group; Ar 2 represents a group produced by removing two hydrogen atoms from an aromatic carbon ring, or the like; and the ring group A represents an unsaturated heteroring group.

  [问题] 提供一种黑素浓集激素受体的拮抗剂，该拮抗剂作为治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病或代谢疾病的药物是有用的。 [解决问题的手段] 该拮抗剂包含作为活性成分的以下公式（I）所示的化合物： 其中 R1a 和 R1b 分别独立代表一个氢原子或一个C1-6烷基团；R2a、R2b、R3a 和 R3b 分别独立代表一个氢原子、一个C1-6烷基团或类似物；Y代表H或—OH；Z代表—OR8，或类似物；R8代表一个氢原子、一个可能含有取代基的C1-6烷基团或类似物；R9a和R9b分别独立代表一个氢原子、一个C1-6烷基团或类似物；Ar1代表一个芳香碳环族或芳香杂环族；Ar2代表通过从一个芳香碳环中移除两个氢原子而得到的族或类似物；而环族A代表一个不饱和杂环族。