西拉普利 | 92077-78-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 西拉普利
• 英文名称: Cilazapril
• 英文别名: Cilazapril monohydrate；(4S,7S)-7-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-6-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydropyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid;hydrate
• CAS: 92077-78-6
• 化学式: C₂₂H₃₁N₃O₅*H₂O
• 分子量: 435.521
• InChiKey: JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N

物化性质

• 熔点：
  98° (dec)
• 比旋光度：
  D20 -62.51° (c = 1% in ethanol)
• 溶解度：
  微溶于水，易溶于甲醇和二氯甲烷。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.77
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

Cilazapril一水合物是一种血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。

化学性质

从乙醇结晶得到Cilazapril一水合物，熔点为95-97℃。[α]20D -62.51° (C=1%，乙醇)。

西拉普利拉（Cilazaprilat，Ro-31-3113）的化学式为C20H27N3O5，从水结晶得到，熔点为242℃。[α]20D -74.7° (C=0.5，1mol/L氢氧化钠溶液)。

用途

血管紧张素转化酶抑制剂。用于治疗轻、中度原发性及顽固性高血压。

生产方法

1. 化合物(Ⅱ)溶于甲苯，在10℃和搅拌下加入碳酸氢钠，再加酰氯(I)，室温下搅拌后分层，有机层用Florisil柱层析处理。蒸去洗脱液得化合物(Ⅲ)。
2. 将化合物(Ⅲ)溶于二甲基甲酰胺中，加入钯-炭催化氢化，滤除催化剂，浓缩。剩余物用乙醚处理后得到白色固体，再溶于二氯甲烷，在1.5min内加入氯化亚砜，室温下搅拌4h。加碳酸氢钾水溶液后分层、浓缩得化合物(Ⅳ)，熔点为188～189℃（乙酸乙酯-己烷），[α]20D -85.1° (C=0.5，甲醇)。
3. 化合物(Ⅳ)溶于干燥四氢呋喃中，在冷却、搅拌和氮气流下加入硼烷溶液，控制内温在10～15℃。加毕后搅拌并处理得化合物(V)，熔点为140.5～141.5℃（含水乙醇），[α]20D -68.5° (C=1，甲醇)。
4. 化合物(V)悬浮于乙醇中，在室温下加入水合肼搅拌。蒸出溶剂后加甲苯再蒸干。加入乙酸水溶液，搅拌16h后过滤。滤液用无水碳酸钠碱化并用二氯甲烷提取。再加碳酸钠溶液和(2R)-2-三氟甲磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯（Ⅵ）反应5h，分出有机层搅拌30min，得化合物(Ⅶ)。
5. 将化合物(Ⅶ)冷至0～5℃在搅拌下通氯化氢气体16h后浓缩。剩余物用乙醚和水分配，再用水层提取，调pH=4.4滤集固体，得7.21g西拉普利，收率83%。二氯甲烷提取滤液可得到0.72g第二份西拉普利产品，收率8%。

重结晶后熔点为95～97℃，[α]20D -62.5° (C=1，乙醇)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硬脂酸乙酯 、 油酸 、 西拉普利 反应 2.0h， 生成 棕榈酸
  参考文献：
  名称：

  Methods and compositions for treating male erectile dysfunction

  摘要：

  将药物组成物以栓剂的形式给予，该组成物包括：(a) 前列腺素血管扩张剂；(b) 15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂；以及(c) 在室温下为固体并在尿道插入时释放成分(a)和(b)的基质材料，对于治疗男性勃起功能障碍有效。

  公开号：

  US06559184B2
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以89%的产率得到西拉普利
  参考文献：
  名称：

  一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方 法

  摘要：

  本发明公开了一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的简便合成方法，(1S,9S)‑9‑氨基‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)‑2‑羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在0～60℃、三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下发生Mitsunobu缩合反应，生成(1S,9S)‑9‑[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)‑9‑[[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物，该混合物在盐酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，随后经重结晶后得到西拉普利(Ⅰ)。本发明的合成方法减少了提纯操作步骤、操作简单，避免了昂贵的三氟甲磺酸酐、以及具有难闻气味的吡啶的使用，适合工业化生产。

  公开号：

  CN109438449B

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Aromatic amine derivative and use thereof
  申请人：Taniguchi Takahiko

  公开号：US20090325956A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  The present invention provides a novel SCD inhibitor. An SCD inhibitor containing a compound represented by the formula [I] wherein ring A is an optionally substituted aromatic ring, ring B is an optionally substituted ring, ring C is an optionally substituted aromatic ring, R is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X is a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, or a salt thereof, or a prodrug thereof.

  本发明提供了一种新型SCD抑制剂。一种包含由下式[I]表示的化合物的SCD抑制剂 其中环A是可选择取代的芳香环，环B是可选择取代的环，环C是可选择取代的芳香环，R是氢原子，可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团，X是具有主链中1到5个原子的间隔物，或其盐，或其前药。
• FACTOR XIA-INHIBITING PYRIDOBENZAZEPINE AND PYRIDOBENZAZOCINE DERIVATIVES
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20170275282A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The invention relates to substituted pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives and to processes for preparation thereof, and also to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and oedemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及取代的吡啶苯并脑和吡啶苯并哌啶衍生物，以及其制备方法，还涉及将其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，水肿，以及眼科疾病。
• [EN] SUBSTITUTED OXOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOPYRIDINE SUBSTITUÉS
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2017005725A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and to processes for their preparation, and also to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and o edemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及替代氧吡啶衍生物及其制备方法，以及它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，以及水肿和眼科疾病。
• [EN] 4-PHENOXY-NICOTINAMIDE OR 4-PHENOXY-PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 4-PHÉNOXYNICOTINAMIDE OU DE 4-PHÉNOXY-PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2011089099A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  This invention relates to novel phenyl amide or pyridyl amide derivatives of the formula (I), wherein A1, A2, B1, B2 and R1 to R11 are as defined in the description and in the claims, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds are GPBAR1 agonists and can be used as medicaments for the treatment of diseases such as type II diabetes.

  这项发明涉及公式（I）中的新型苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物，其中A1、A2、B1、B2和R1至R11如描述和索赔中所定义，并且其药学上可接受的盐。这些化合物是GPBAR1激动剂，可用作治疗疾病如2型糖尿病的药物。