N-(3-trifluoromethyl-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(3-trifluoromethyl-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
• 英文别名: 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide
• 化学式: C₂₇H₁₉ClF₆N₂O₄
• 分子量: 584.902
• InChiKey: AFGXJUIXLSEYLX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.8
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  69.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氟-5-硝基三氟甲苯 在 potassium tert-butylate 、 铁粉 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.33h， 生成 N-(3-trifluoromethyl-4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)-2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现2-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N-（4-（（6,7-二甲氧基喹啉-4-基）氧基）苯基）乙酰胺（CHMFL-KIT-64）作为新型口服药物可用的针对胃肠道间质瘤的c-KIT激酶广谱突变体的强效抑制剂。

  摘要：

  从我们先前开发的c-KIT激酶抑制剂CHMFL-KIT-8140开始，通过II型激酶抑制剂结合元件杂交设计方法，我们发现了一种新型的c-KIT激酶抑制剂化合物18（CHMFL-KIT-64），对抗c-KIT wt和具有改善的生物利用度的广谱耐药突变体。18在生化分析中显示出对c-KIT激酶和c-KIT T670I突变体的个位数nM效价，并且对近膜域中大多数功能获得性突变，ATP结合口袋中的耐药性突变均显示出极大的效价（V654A除外）和激活循环（D816V除外）。此外，18在不同物种（包括小鼠，大鼠和狗）中表现出良好的体内药代动力学（PK）特性。它还在c-KIT T670I，D820G，和Y823D突变体介导的小鼠模型以及在已知对伊马替尼具有抗性的c-KIT wt患者原代细胞中。结合广泛的临床重要c-KIT突变体的强大活性（具有良好的体内PK /药效学特性18）表明，它可能是胃肠道间质瘤的新潜在治疗候选物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00280

文献信息

• PAN-KIT KINASE INHIBITOR HAVING QUINOLINE STRUCTURE AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Tarapeutics Science Inc.

  公开号：EP3896059A1

  公开（公告）日：2021-10-20

  Disclosed are a kinase inhibitor and a pharmaceutical composition comprising the kinase inhibitor. The kinase inhibitor comprises a compound as represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite, or prodrug thereof. The compound and composition above can inhibit wild-type KIT and/or mutant KIT tyrosine kinase activity and treat, prevent, or alleviate diseases, disorders, or conditions associated with wild-type KIT and/or mutant KIT kinase activity.

  本发明公开了一种激酶抑制剂和包含该激酶抑制剂的药物组合物。激酶抑制剂包括式（I）所代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶液剂、酯、酸、代谢物或原药。上述化合物和组合物可以抑制野生型 KIT 和/或突变型 KIT 酪氨酸激酶活性，治疗、预防或缓解与野生型 KIT 和/或突变型 KIT 激酶活性相关的疾病、失调或病症。
• [EN] PAN-KIT KINASE INHIBITOR HAVING QUINOLINE STRUCTURE AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DE KINASE PAN-KIT AYANT UNE STRUCTURE QUINOLÉINE ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
  申请人：TARAPEUTICS SCIENCE INC

  公开号：WO2020118753A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  一种激酶抑制剂及包括该激酶抑制剂的药物组合物被公开，该激酶抑制剂包括式（I）的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。上述化合物和组合物可抑制野生型KIT和／或突变型KIT酪氨酸激酶活性以及治疗、预防或改善与野生型KIT和／或突变型KIT激酶活性相关的疾病、障碍或病症。
• Discovery of 2-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-<i>N</i>-(4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)phenyl)acetamide (CHMFL-KIT-64) as a Novel Orally Available Potent Inhibitor against Broad-Spectrum Mutants of c-KIT Kinase for Gastrointestinal Stromal Tumors
  作者：Yun Wu、Beilei Wang、Junjie Wang、Shuang Qi、Fengming Zou、Ziping Qi、Feiyang Liu、Qingwang Liu、Cheng Chen、Chen Hu、Zhenquan Hu、Aoli Wang、Li Wang、Wenchao Wang、Tao Ren、Yujiao Cai、Mingfeng Bai、Qingsong Liu、Jing Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00280

  日期：2019.7.11

  Starting from our previously developed c-KIT kinase inhibitor CHMFL-KIT-8140, through a type II kinase inhibitor binding element hybrid design approach, we discovered a novel c-KIT kinase inhibitor compound 18 (CHMFL-KIT-64), which is potent against c-KIT wt and a broad spectrum of drug-resistant mutants with improved bioavailability. 18 exhibits single-digit nM potency against c-KIT kinase and c-KIT

  从我们先前开发的c-KIT激酶抑制剂CHMFL-KIT-8140开始，通过II型激酶抑制剂结合元件杂交设计方法，我们发现了一种新型的c-KIT激酶抑制剂化合物18（CHMFL-KIT-64），对抗c-KIT wt和具有改善的生物利用度的广谱耐药突变体。18在生化分析中显示出对c-KIT激酶和c-KIT T670I突变体的个位数nM效价，并且对近膜域中大多数功能获得性突变，ATP结合口袋中的耐药性突变均显示出极大的效价（V654A除外）和激活循环（D816V除外）。此外，18在不同物种（包括小鼠，大鼠和狗）中表现出良好的体内药代动力学（PK）特性。它还在c-KIT T670I，D820G，和Y823D突变体介导的小鼠模型以及在已知对伊马替尼具有抗性的c-KIT wt患者原代细胞中。结合广泛的临床重要c-KIT突变体的强大活性（具有良好的体内PK /药效学特性18）表明，它可能是胃肠道间质瘤的新潜在治疗候选物。