N-(2-azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(2-azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine
• 英文别名: N-(2-azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine
• 化学式: C₁₅H₁₇N₅
• 分子量: 267.333
• InChiKey: ANJRGTMSMVLPLB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  39.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 (+)-sodium ascorbate 、 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine
  参考文献：
  名称：

  Design, biological evaluation and X-ray crystallography of nanomolar multifunctional ligands targeting simultaneously acetylcholinesterase and glycogen synthase kinase-3

  摘要：

  Both cholinesterases (AChE and BChE) and kinases, such as GSK-3 alpha/beta, are associated with the pathology of Alzheimer's disease. Two scaffolds, targeting AChE (tacrine) and GSK-3 alpha/beta (valmerin) simultaneously, were assembled, using copper(I)-catalysed azide alkyne cycloaddition (CuAAC), to generate a new series of multifunctional ligands. A series of eight multi-target directed ligands (MTDLs) was synthesized and evaluated in vitro and in cell cultures. Molecular docking studies, together with the crystal structures of three MTDL/TcAChE complexes, with three tacrine-valmerin hybrids allowed designing an appropriate linker containing a 1,2,3-triazole moiety whose incorporation preserved, and even increased, the original inhibitory potencies of the two selected pharmacophores toward the two targets. Most of the new derivatives exhibited nanomolar affinity for both targets, and the most potent compound of the series displayed inhibitory potencies of 9.5 nM for human acetylcholinesterase (hAChE) and 7 nM for GSK-3 alpha/beta. These novel dual MTDLs may serve as suitable leads for further development, since, in the micromolar range, they exhibited low cytotoxicity on a panel of representative human cell lines including the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y. Moreover, these tacrine-valmerin hybrids displayed a good ability to penetrate the blood-brain barrier (BBB) without interacting with efflux pumps such as P-gp. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.12.063
• 作为产物：
  描述：

  9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium azide 、 二碳酸二叔丁酯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 戊醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 N-(2-azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridine-9-amine
  参考文献：
  名称：

  新型设计的噻唑并吡啶基四氢ac啶类胆碱酯酶和GSK-3双重抑制剂对阿尔茨海默氏病的合理设计和生物学评估。

  摘要：

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112751

文献信息

• 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其 应用
  申请人：广东工业大学

  公开号：CN105503840B

  公开（公告）日：2019-02-01

  本发明涉及一种含三氮唑基的他克林‑香豆素衍生物及其应用，属于生物医药技术领域；该衍生物包括式I化合物以及药学上适用的盐，其制备方法包括3种；经药理试验证实该类化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶活性和单氨氧化酶(MAO)活性，同时能够抑制β‑淀粉样蛋白的自聚合，延缓乙酰胆碱的水解和β‑淀粉样蛋白的自聚合，提高乙酰胆碱在突触的作用，可有效用于治疗阿茨海默症。
• 1,2,4-噁二唑类Nrf 2激活剂-他克林拼合产物及其制备方法与用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN113603684A

  公开（公告）日：2021-11-05

  本发明公开了1，2，4‑噁二唑类Nrf2激活剂‑他克林拼合产物及其制备方法与用途，该化合物结构如下。本发明以乙酰胆碱酯酶抑制活性、Nrf2激活活性、选择性的筛选以及Morris水迷宫实验为载体来评价通式I、II、III所示的化合物治疗阿尔茨海默症(尤其是中重度阿尔茨海默症)，发现具有良好的体外、体内活性和极高的选择性，可作为进一步开发通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶和激活Nrf2来发挥抗阿尔茨海默症作用的前体物质。
• Increasing Polarity in Tacrine and Huprine Derivatives: Potent Anticholinesterase Agents for the Treatment of Myasthenia Gravis
  作者：Carles Galdeano、Nicolas Coquelle、Monika Cieslikiewicz-Bouet、Manuela Bartolini、Belén Pérez、M. Clos、Israel Silman、Ludovic Jean、Jacques-Philippe Colletier、Pierre-Yves Renard、Diego Muñoz-Torrero

  DOI：10.3390/molecules23030634

  日期：——

  structural modification of the brain permeable anti-Alzheimer AChE inhibitors tacrine, 6-chlorotacrine, and huprine Y. Both quaternization upon methylation of the quinoline nitrogen atom, and tethering of a triazole ring, with, in some cases, the additional incorporation of a polyphenol-like moiety, result in more polar compounds with higher inhibitory activity against human AChE (up to 190-fold) and b

  重症肌无力的对症治疗基于使用外周作用乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，在某些情况下，由于出现许多副作用，必须停止使用这种抑制剂。因此，正在开发和研究新的 AChE 抑制剂，以研究它们对这种疾病的潜在用途。在这里，我们探索了两种替代方法，通过大脑渗透性抗阿尔茨海默 AChE 抑制剂他克林、6-氯他克林和 Huprine Y 的结构修饰，获得外周作用的 AChE 抑制剂作为对抗重症肌无力的新药物。 甲基化后的季铵化喹啉氮原子的结合，以及三唑环的束缚，在某些情况下，额外掺入多酚类部分，产生更多极性的化合物，对人 AChE（高达 190 倍）和丁酰胆碱酯酶（高达 40 倍）的抑制活性比吡啶斯的明（用于重症肌无力对症治疗的标准药物）更高。此外，这些新化合物没有脑渗透性，因此成为对抗重症肌无力的有趣线索。
• Clicked tacrine conjugates as acetylcholinesterase and β-amyloid directed compounds
  作者：Myriam Ouberai、Kristoffer Brannstrom、Monika Vestling、Anders Olofsson、Pascal Dumy、Sabine Chierici、Julian Garcia

  DOI：10.1039/c0ob00393j

  日期：——

  The multifaceted nature of Alzheimer's disease (AD) has led to the development of multi-targeted compounds based on the classical AD drug, tacrine, first known to inhibit the acetylcholine-degrading enzyme acetylcholinesterase (AChE). In the present work, we explore the potentiality of multimers of tacrine in this field. The synthesis using the so-called “click chemistry” and the in vitro study of the conjugates are described. Two or four copies of the tacrine molecule are “clicked” on a constrained cyclopeptide template proven to be a convenient tool for multimeric presentation. The multimers significantly inhibit self-induced amyloid fibril formation from Aβ40 at low inhibitor to Aβ molar ratios at which the tacrine monomer is fully inactive (Thioflavin T assays and AFM observation). Moreover, they have the capacity to bind to Aβ40 fibrils (SPR assays) while retaining the AChE inhibitory activity of the parent tacrine.

  阿尔茨海默氏病（AD）的多面性促使人们基于经典AD药物他克林开发出了多靶点化合物，他克林最早被用于抑制乙酰胆碱降解酶乙酰胆碱酯酶（AChE）。在本研究中，我们探索了多聚他克林在这一领域的潜力。文中描述了使用所谓的“点击化学”进行的合成以及共轭物的体外研究。在一种被证明是多聚体呈现的便捷工具的受限环肽模板上，“点击”了两个或四个他克林分子。在低抑制剂与Aβ摩尔比下，多聚体显著抑制了Aβ40自诱导的淀粉样纤维形成，在该摩尔比下，他克林单体完全失活（硫黄素T检测和AFM观察）。此外，它们能够与Aβ40纤维结合（SPR检测），同时保留母体他克林的AChE抑制活性。
• Tacrine-sugar mimetic conjugates as enhanced cholinesterase inhibitors
  作者：Quelli Larissa Oliveira de Santana、Tereza C. Santos Evangelista、Petra Imhof、Sabrina Baptista Ferreira、José G. Fernández-Bolaños、Magne O. Sydnes、Óscar Lopéz、Emil Lindbäck

  DOI：10.1039/d0ob02588g

  日期：——

  We have used the Cu(I)-catalyzed azide–alkyne Huisgen cycloaddition reaction to obtain two families of bivalent heterodimers where tacrine is connected to an azasugar or iminosugar, respectively, via linkers of variable length. The heterodimers were investigated as cholinesterase inhibitors and it was found that their activity increased with the length of the linker. Two of the heterodimers were significantly

  我们已经使用Cu（I）催化的叠氮化物-炔烃惠斯根环加成反应获得了两个家族的二价异二聚体，其中他克林分别通过以下途径连接至氮杂糖或亚氨基糖：可变长度的接头。研究了异二聚体作为胆碱酯酶抑制剂，发现它们的活性随连接子长度的增加而增加。两种异二聚体比单体他克林具有更强的乙酰胆碱酯酶抑制剂。分子模型表明，较长的异二聚体比较短的对应物更适合乙酰胆碱酯酶的活性峡谷，前者提供了与催化阴离子结合位点（CAS）和外围阴离子结合位点（PAS）中色氨酸残基更有效的同时相互作用。