9-[(2-methanesulfonyloxyethyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydroacridine | 955992-99-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 9-[(2-methanesulfonyloxyethyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydroacridine
• 英文别名: 2-(1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-ylamino)ethyl methanesulfonate；2-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)ethyl methanesulfonate
• CAS: 955992-99-1
• 化学式: C₁₆H₂₀N₂O₃S
• 分子量: 320.412
• InChiKey: WGWWXFVUPKFKDK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[(2-methanesulfonyloxyethyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydroacridine 在 sodium azide 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 三乙胺 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 2-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-N-methyl-4-(3-(1-(2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propoxy)thiazol-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型设计的噻唑并吡啶基四氢ac啶类胆碱酯酶和GSK-3双重抑制剂对阿尔茨海默氏病的合理设计和生物学评估。

  摘要：

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112751
• 作为产物：
  描述：

  9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 二碳酸二叔丁酯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 戊醇 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 9-[(2-methanesulfonyloxyethyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydroacridine
  参考文献：
  名称：

  新型设计的噻唑并吡啶基四氢ac啶类胆碱酯酶和GSK-3双重抑制剂对阿尔茨海默氏病的合理设计和生物学评估。

  摘要：

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112751

文献信息

• Novel Multitarget-Directed Ligands Aiming at Symptoms and Causes of Alzheimer’s Disease
  作者：Anna Więckowska、Tomasz Wichur、Justyna Godyń、Adam Bucki、Monika Marcinkowska、Agata Siwek、Krzysztof Więckowski、Paula Zaręba、Damijan Knez、Monika Głuch-Lutwin、Grzegorz Kazek、Gniewomir Latacz、Kamil Mika、Marcin Kołaczkowski、Jan Korabecny、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Katarzyna Kieć-Kononowicz、Stanislav Gobec、Barbara Malawska

  DOI：10.1021/acschemneuro.8b00024

  日期：2018.5.16

  g. multifunctional ligands targeting both the causes and symptoms of the disease. Here, we present new multitarget-directed ligands combining pharmacophore fragments that provide a blockade of serotonin 5-HT6 receptors, acetyl/butyrylcholinesterase inhibition, and amyloid β antiaggregation activity. Compound 12 has displayed balanced activity as an antagonist of 5-HT6 receptors (Ki = 18 nM) and noncompetitive

  阿尔茨海默氏病（AD）是主要的公共卫生问题，这是由于其患病率不断提高以及缺乏有效的治疗或诊断方法所致。AD病理机制的复杂性需要复杂的治疗，例如针对疾病的原因和症状的多功能配体。在这里，我们提出了结合药效基团片段的新的多靶点定向配体，该药效团片段提供了5-羟色胺5-HT 6受体的阻断，乙酰基/丁酰胆碱酯酶的抑制和淀粉样β的抗聚集活性。化合物12作为5-HT 6受体拮抗剂（K i = 18 nM）和胆碱酯酶的非竞争性抑制剂（IC 50 h AChE）具有平衡的活性。= 14 nM，IC 50 eq BuChE = 22 nM）。在进一步的体外研究中，化合物12显示出淀粉样蛋白β的抗聚集活性（IC 50 = 1.27μM ），并具有透过血脑屏障的能力。提出的发现可能为进一步的研究提供一个很好的起点，并有助于开发新的有效抗AD治疗的努力。
• [EN] GSK-3β/CHE DOUBLE INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DOUBLE DE GSK-3β/CHE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] GSK-3β/ChE双抑制剂及其制备方法与应用
  申请人：UNIV CHINA PHARMA

  公开号：WO2021047572A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  本发明公开了一种GSK-3β/ChE双抑制剂，其结构式如式(Ⅰ)所示，或者式(Ⅰ)药学上可接受的盐、溶剂化物，本发明所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK-3β、AChE及BChE的酶活，具有改善由东莨宕碱引起的认知障碍、减少tau蛋白磷酸化，以及减少神经炎症和血脑屏障透过性的作用，本发明在制备预防或治疗阿尔茨海默症、轻度认知障碍或帕金森症等神经退行性疾病药物中具有重要应用价值。
• Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl- and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation
  作者：Pelayo Camps、Xavier Formosa、Carles Galdeano、Tània Gómez、Diego Muñoz-Torrero、Michele Scarpellini、Elisabet Viayna、Albert Badia、M. Victòria Clos、Antoni Camins、Mercè Pallàs、Manuela Bartolini、Francesca Mancini、Vincenza Andrisano、Joan Estelrich、Mònica Lizondo、Axel Bidon-Chanal、F. Javier Luque

  DOI：10.1021/jm8001313

  日期：2008.6.1

  A novel series of donepezil-tacrine hybrids designed to simultaneously interact with the active, peripheral and midgorge binding sites of acetylcholinesterase (AChE) have been synthesized and tested for their ability to inhibit AChE, butyrylcholinesterase (BChE), and AChE-induced A beta aggregation. These compounds consist of a unit of tacrine or 6-chlorotacrine, which occupies the same position as tacrine at the AChE active site, and the 5,6-dimethoxy-2-[(4-piperidinyl)methyl]-1-indanone moiety of donepezil (or the indane derivative thereof), whose position along the enzyme gorge and the peripheral site can be modulated by a suitable tether that connects tacrine and donepezil fragments. All of the new compounds are highly potent inhibitors of bovine and human AChE and BChE, exhibiting IC50 values in the subnanomolar or low nanomolar range in most cases. Moreover, six out of the eight hybrids of the series, particularly those bearing an indane moiety, exhibit a significant A beta antiaggregating activity, which makes them promising anti-Alzheimer drug candidates.
• [EN] ACETYLCHOLINESTERASE-INHIBITING COMPOUNDS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[ES] COMPUESTOS INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS D'ACÉTYLCHOLINESTÉRASE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2007122274A1

  公开（公告）日：2007-11-01

  [EN] Compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, including any stereoisomer or mixture of stereoisomers, in which R₁, R₂, R₃ and R₄ are radicals selected independently from the group consisting of H, Cl, F, Br, CF₃, (C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)alkoxyl and nitro; R₅, R₆, R₇ and R₈ are radicals selected independently from the group consisting of H and (C₁-C₆)alkoxyl; n is an integer from 3 to 5; r is an integer from 2 to 5; s is an integer from 1 to 5 and X is a biradical selected from CO and CH₂. They behave as acetylcholinesterase inhibitors with two bonding sites and are useful as active principles against Alzheimer's disease.
  [FR] L'invention concerne des composés représentés par la formule (I), ainsi que leurs sels ou leurs solvates acceptables d'un point de vue pharmaceutique, y compris n'importe quel stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères, formule dans laquelle R₁, R₂, R₃ et R₄ sont des radicaux sélectionnés indépendamment du groupe composé de H, Cl, F, Br, CF₃, alkyle (C₁-C₄), alcoxyle (C₁-C₄) et nitro; R₅, R₆, R₇ et R₈ sont des radicaux sélectionnés indépendamment du groupe composé de H et alkoxyle (C₁-C₆); n est un entier de 3 à 5; r est un entier de 2 à 5; s est un entier de 1 à 5; et X est un biradical sélectionné parmi CO et CH₂. Lesdits composés sont des inhibiteurs d'acétylcholinestérase à double site de liaison et sont utilisés comme principes actifs contre la maladie d'Alzheimer.
  [ES] Compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, donde R₁, R₂, R₃ y R₄ son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, CF₃, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁ C₄) alcoxilo y nitro; R₅, R₆, R₇ y R₈ son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y (C₁-C₆) alcoxilo, n es un entero de 3 a 5; r es un entero de 2 a 5; s es un entero de 1 a 5 y X es un birradical seleccionado entre CO y CH₂, se comportan como inhibidores de acetilcolinesterasa de sitio de unión dual y son útiles como principios activos contra la enfermedad de Alzheimer.
• Rational design and biological evaluation of a new class of thiazolopyridyl tetrahydroacridines as cholinesterase and GSK-3 dual inhibitors for Alzheimer’s disease
  作者：Xueyang Jiang、Junting Zhou、Yang Wang、Lei Chen、Yan Duan、Jianping Huang、Chang Liu、Yao Chen、Wenyuan Liu、Haopeng Sun、Feng Feng、Wei Qu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112751

  日期：2020.12

  selection of suitable target proteins. Based on the results of our previous research regarding dual-target inhibitors of AChE/GSK-3β and analysis of target proteins, in the current study, 28 hybrids were designed and synthesized. Docking studies allowed us to rationalize the binding mode of the synthesized compounds in both targets. In vitro enzyme inhibition studies identified compound GT15 as a lead molecule

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。