N-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide
• 英文别名: N-[(1S,5R)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxamide
• 化学式: C₂₁H₂₇N₃O₂
• 分子量: 353.464
• InChiKey: BDKZQVKEVNECII-ALOPSCKCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide 在 1-氯乙基氯甲酸酯 、 甲醇 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以55%的产率得到N-(endo-8-azabicyclo[3.2.1]octy-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Evaluation of Novel 2-Oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide Derivatives as Potent and Selective Serotonin 5-HT4 Receptor Agonists.

  摘要：

  合成了一系列 8'-取代的 N-(内-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1, 2-二氢-3-喹啉甲酰胺。利用离体豚鼠回肠制备物评估了 5-HT4 受体激动活性。在合成的化合物中，N-(内-8-(3-羟基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉甲酰胺（15a，TS-951）表现出最强的血清素 5-HT4 受体激动活性。该化合物对血清素 5-HT4 受体有很高的亲和力，但对其他广谱受体没有亲和力。此外，它还能显著增强有意识喂养的狗的胃肠道蠕动，而不会产生非选择性血清素 5-HT4 受体激动剂所具有的不利影响。TS-951 可能有助于改善胃肠功能紊乱。

  DOI：

  10.1248/cpb.49.29
• 作为产物：
  描述：

  2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 sodium hydride 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 N-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Evaluation of Novel 2-Oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide Derivatives as Serotonin 5-HT4 Receptor Agonists.

  摘要：

  合成了一系列N-氮杂双环烷基-1-烷基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺，并测试其在调节豚鼠肌肉电刺激收缩中对血清素5-HT4受体的刺激作用。在这些化合物中，N-氮杂双环烷基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺（8c，9c，10c，11c，12c）表现出强效的血清素5-HT4受体刺激活性。其中，最强效的化合物N-(内源性-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]八烷-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺（8c，ED50=36.3 nM）其活性是西沙必利的七倍，而8c在10μM时对5-HT1A、5-HT1D、D2、毒蕈碱M2或毒蕈碱M3受体均没有亲和力。化合物8c在进食状态下的意识犬中刺激消化道运动（1.0 mg/kg，口服）。

  DOI：

  10.1248/cpb.48.2003

文献信息

• A Practical Procedure for Preparation ofN-(endo-8-(3-Hydroxy)propyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (TS-951)
  作者：Masaji Suzuki、Toshie Kaneko、Hiroaki Kamiyama、Yutaka Ohuchi、Sadakazu Yokomori

  DOI：10.3987/com-00-9026

  日期：——

  Effective and convergent process for the preparation of a potent and selective 5-HT4 receptor agonist, the title compound, by reaction of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid (6) with endo-3-amino-8-(3-hydroxypropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane dihydrochloride (20) has been described. Furthermore, this process was developed to pilot plant scale. 1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid (6) was prepared from 2-aminobenzyl alcohol (12) in 65.6% overall yield and endo -3-amino-8-(3-hydroxypropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane dihydrochloride (20) was prepared from 2,5-dimethoxyfuran (16) in 43.4% overall yield.
• Synthesis and Evaluation of Novel 2-Oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide Derivatives as Serotonin 5-HT4 Receptor Agonists.
  作者：Masaji SUZUKI、Yutaka OHUCHI、Hajime ASANUMA、Toshie KANEKO、Sadakazu YOKOMORI、Chika ITO、Yoshihiko ISOBE、Makoto MURAMATSU

  DOI：10.1248/cpb.48.2003

  日期：——

  A series of N-azabicycloalkyl-1-alkyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamides were synthesized and tested for serotonin 5-HT4 receptor-stimulating effects in the regulation of electrically-evoked contraction in guinea pig muscle. Among them, N-azabicycloalkyl-1-isopropyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (8c, 9c, 10c, 11c, 12c) exhibited potent serotonin 5-HT4 receptor-stimulating activity. The most potent compound, N-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (8c, ED50=36.3 nM), was seven times as active as cisapride, while 8c had no affinity for 5-HT1A, 5-HT1D, D2, muscarinic M2 or muscarinic M3 receptors even at 10μM. Compound 8c stimulated digestive tract motility in conscious fed dogs (1.0 mg/kg p.o.).

  合成了一系列N-氮杂双环烷基-1-烷基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺，并测试其在调节豚鼠肌肉电刺激收缩中对血清素5-HT4受体的刺激作用。在这些化合物中，N-氮杂双环烷基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺（8c，9c，10c，11c，12c）表现出强效的血清素5-HT4受体刺激活性。其中，最强效的化合物N-(内源性-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]八烷-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉羧酰胺（8c，ED50=36.3 nM）其活性是西沙必利的七倍，而8c在10μM时对5-HT1A、5-HT1D、D2、毒蕈碱M2或毒蕈碱M3受体均没有亲和力。化合物8c在进食状态下的意识犬中刺激消化道运动（1.0 mg/kg，口服）。
• Synthesis and Evaluation of Novel 2-Oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide Derivatives as Potent and Selective Serotonin 5-HT4 Receptor Agonists.
  作者：Masaji SUZUKI、Yutaka OHUCHI、Hajime ASANUMA、Toshie KANEKO、Sadakazu YOKOMORI、Chika ITO、Yoshihiko ISOBE、Makoto MURAMATSU

  DOI：10.1248/cpb.49.29

  日期：——

  A series of 8'-substituted N-(endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamides were synthesized. The 5-HT4 receptor agonistic activity was evaluated using the isolated guinea pig ileum preparation. Of the compounds synthesized, N-(endo-8-(3-hydroxypropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (15a, TS-951) exhibited the most potent serotonin 5-HT4 receptor agonistic activity. This compound had a high affinity for the serotonin 5-HT4 receptor althought it had no affinities for other broad spectrum receptors. Furthermore, it remarkably enhanced gastrointestinal motility in conscious fed dogs without unfavorable effects that non-selective serotonin 5-HT4 receptor agonist has. TS-951 may be useful in improving gastrointestinal dysfunction.

  合成了一系列 8'-取代的 N-(内-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1, 2-二氢-3-喹啉甲酰胺。利用离体豚鼠回肠制备物评估了 5-HT4 受体激动活性。在合成的化合物中，N-(内-8-(3-羟基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉甲酰胺（15a，TS-951）表现出最强的血清素 5-HT4 受体激动活性。该化合物对血清素 5-HT4 受体有很高的亲和力，但对其他广谱受体没有亲和力。此外，它还能显著增强有意识喂养的狗的胃肠道蠕动，而不会产生非选择性血清素 5-HT4 受体激动剂所具有的不利影响。TS-951 可能有助于改善胃肠功能紊乱。