乌苯美司 | 58970-76-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生物反应调节剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 乌苯美司
• 中文别名: [S-(R*,S*)]-N-(3-氨基-2-羟基-1-氧代-4-苯丁基)-L-亮氨酸；([2S,3R]-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸；N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸；N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸；贝他定；乌苯美克；由必尼美；氨肽酶抑制剂
• 英文名称: bestatin
• 英文别名: ubenimex；(2S)-2-[[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid；(-)-N-((2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl)-L-leucine；(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-L-leucine；inobestin；N-[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl]-L-leucine；(2S)-2-[[(2S,3R)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoate
• CAS: 58970-76-6
• 化学式: C₁₆H₂₄N₂O₄
• mdl: MFCD00083262
• 分子量: 308.378
• InChiKey: VGGGPCQERPFHOB-RDBSUJKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  245 °C (dec.)(lit.)
• 比旋光度：
  D20 -15.5° (c = 1.0 in 1N HCl)
• 沸点：
  448.76°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0917 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于酸水溶液（轻微、超声处理）、DMSO（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29242998
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  OH2915000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

联合用药

由于肿瘤的复杂性，对于一些难治愈、易复发的恶性肿瘤，传统治疗手段如放疗和化疗的效果并不明显。旨在提高疗效的联合用药策略将是未来治疗癌症的重要方向。目前乌苯美司已与多种化药联合用于治疗肿瘤，效果显著。

近期研究表明，乌苯美司联合5-氟尿嘧啶、阿霉素、亚叶酸钙等化疗药物在肝动脉栓塞中晚期复发性肝癌（尤其是肿瘤直径<3cm及3~5cm的小肝癌）的治疗中表现出增强细胞凋亡和增加细胞内活性氧水平的效果，治疗效果优于单纯化疗。对于晚期胃癌，乌苯美司与替吉奥联合奥沙利铂化疗方案联用后能降低患者血清MMP2及MMP9水平，增强抗肿瘤效果。

此外，乌苯美司还能加强全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病细胞增殖的抑制作用及其诱导细胞分化的功能。研究还显示，乌苯美司显著提高顺铂对A549细胞生长的抑制作用，可能成为CD13+非小细胞肺癌顺铂治疗的有效增敏剂。

适应症

乌苯美司用作免疫功能增强剂，可用于癌症化疗、放疗的辅助治疗。适用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及造血干细胞移植后的患者；也适用于其他实体瘤和老年性免疫功能低下的情况。

生物活性

Bestatin（Ubenimex）是竞争性氨肽酶B抑制剂，在K562细胞中的IC50为100 mg/ml。

靶点

• Aminopeptidase-N

体外研究

在所有人类白血病细胞系中，Bestatin抑制了其增殖。在U937细胞中，它诱导DNA片段化和增强caspase-3的活性，并剂量依赖性地抑制SN12M细胞侵袭重组基底膜（基质胶）。此外，Bestatin浓度依赖性抑制肿瘤细胞IV型胶原降解且不通过肿瘤条件培养基实现。在SN12M细胞中，它还抑制氨肽酶对底物的水解活性。在淋巴细胞和单核细胞中，Bestatin直接刺激了亮氨酸氨肽酶，并间接影响了吞噬作用激素的分解代谢。

体内研究

Bestatin显著抑制小鼠背部气囊测定黑色素瘤细胞诱导的血管生成。它减少了种植B16-BL6黑色素瘤细胞的小鼠背部侧既定原发性肿瘤块的数量，统计学上显著降低了EGDA大鼠食管组织中白三烯B4的生物合成，并降低了EAC的发生率。

化学性质

• 白色粉末
• 可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂
• 来源：链霉菌属

用途

用于急、慢性细胞性白血病等的辅助治疗。

类别

有毒物品

毒性分级

高毒

急性毒性

• 腹腔-大鼠 LD50: 780 mg/kg;
• 腹腔-小鼠 LD50: 190 mg/kg

可燃性危险特性

• 可燃；燃烧产生有毒氮氧化物烟雾

储运特性

• 通风低温干燥
• 库房食品原料分开存放

灭火剂

• 干粉、泡沫、沙土、二氧化碳、雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乌苯美司 在 钯 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-aminophenylbutanoyl-(S)-leucine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure-activity relations of bestatin analogs, inhibitors of aminopeptidase B

  摘要：

  Stereoisomers and analogues of bestatin, [(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-L-leucine, were synthesized and tested for aminopeptidase B and leucine aminopeptidase inhibiting activity. Among the eight stereoisomers, the 2S stereoisomers exhibited strong activity. In a series of compounds in which the L-leucine residue of bestatin was substituted with other amino acids, only the one containing isoleucine showed more activity than bestatin. Norleucine, norvaline, methionine, valine, serine, glutamine, phenylalanine, glutamic acid, proline, and lysine analogues gave, in that order, decreasing activity. Alkyl and phenyl sub stitution for the benzyl group of bestatin decreased the activity markedly. p-Methyl-, p-chloro-, and p-nitrobestatins showed greater activity than bestatin.

  DOI：

  10.1021/jm00214a010
• 作为产物：
  描述：

  N-<(2S,3S)-3-azido-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl>-L-leucine benzyl ester 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 生成 乌苯美司
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Bestatin, a Potent Inhibitor of Leukotriene A4 Hydrolase, by an N₃Nucleophile Reaction to a Non-protected Diol

  摘要：

  报道了基于区域选择性引入氮功能基到无保护二醇9上，合成bestatin（1）的方法。

  DOI：

  10.1271/bbb.60.534

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。