乌苯美司侧链 | 59969-65-2

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 乌苯美司侧链
• 英文名称: (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoic acid
• 英文别名: (2S,3R)-3-((benzyloxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid；(2S,3R)-3-(((Benzyloxy)carbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid；(2S,3R)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid
• CAS: 59969-65-2
• 化学式: C₁₈H₁₉NO₅
• 分子量: 329.353
• InChiKey: JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N

物化性质

• 熔点：
  152-153 °C
• 沸点：
  581.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.295±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥密封。

制备方法与用途

概述

乌苯美司（Ubenimex 或 Bestatin）是一种从网状橄榄链霉菌（Streptomyces olivoreticuli）培养液中分离得到的二肽类化合物。该药物于1987年在日本首次上市，作为一种免疫增强剂用于白血病治疗；随后在1998年进入中国市场，并以商品名“百士欣”进行销售。

Bestatin 具有显著的免疫调节功能和抗肿瘤活性。它主要通过以下几个方面影响免疫系统：

• 有效增强T、B淋巴细胞的功能。
• 提升自然杀伤细胞（NK）的杀伤活力。
• 促进集落刺激因子的合成，进而刺激骨髓细胞的再生与分化，从而整体调节并增强机体免疫功能。

此外，Bestatin 还能够抑制小鼠黑色素瘤高转移株 B16BL6 的侵袭，并阻止内皮细胞形成管腔结构。在小鼠移植瘤实验中，观察到 Bestatin 能够有效抑制肿瘤细胞的转移及肿瘤诱发的血管生成。

作为一款小分子免疫增强剂，乌苯美司（Ubenimex）在临床上常与传统化疗药物联合使用，治疗多种癌症如白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及其他实体瘤等，并证明了其安全性和有效性。不过，单独使用时疗效有限。

值得注意的是，乌苯美司的侧链是合成乌苯美司过程中的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乌苯美司侧链 在 钯 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 乌苯美司
  参考文献：
  名称：

  碘代氨基甲酸酯从无环烯丙基胺立体控制合成（-）-贝斯他汀

  摘要：

  通过使用烯丙胺2和6描述了碘代氨基甲酸酯化反应的1,2-不对称诱导作用，该方法已成功地应用于Bestatin的立体控制合成中。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(01)91124-4
• 作为产物：
  描述：

  N-Cbz-D-苯丙氨醛 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 505.0h， 生成 乌苯美司侧链
  参考文献：
  名称：

  An improved one-pot method for the stereoselective synthesis of the (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy acids: key intermediates for bestatin and amastatin

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00294a047

文献信息

• 一种乌苯美司的制备方法
  申请人：国药集团川抗制药有限公司

  公开号：CN107141232A

  公开（公告）日：2017-09-08

  本发明提供了一种乌苯美司的制备方法，包括如下步骤：将L‑亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、HOBt缩合得到活化酯溶液；将(2S,3R)‑3‑苄氧甲酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸、弱酸强碱无机盐混合，滴加活化酯溶液反应得到N‑[(2S,3R)‑3‑苄氧甲酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酰]‑L‑亮氨酸；N‑[(2S,3R)‑3‑苄氧甲酰胺基‑2‑羟基‑4‑苯基丁酰]‑L‑亮氨酸在氢气还原得到乌苯美司。本发明的乌苯美司的制备方法中，有机溶剂仅仅采用乙酸乙酯，节约了成本同时避免了使用四氢呋喃所带来的安全隐患，采用弱酸强碱无机盐作为碱催化剂，节约成本的同时，整个制备方法过程中避免使用有机溶剂，操作过程简便。
• 一种乌苯美司合成中的杂质及其制备方法
  申请人：深圳万乐药业有限公司

  公开号：CN109721505A

  公开（公告）日：2019-05-07

  本发明提供了一种乌苯美司原料药中的杂质，该杂质的结构得以确认，有利于乌苯美司的质量控制以获得高质量的乌苯美司原料药。本发明还提供了该杂质的制备方法，该方法制备得到的产品纯度高，能够作为乌苯美司原料药质量研究过程的杂质对照品使用。
• 多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸 Bestazomib及其制备方法与应用
  申请人：潍坊博创国际生物医药研究院

  公开号：CN109053782B

  公开（公告）日：2020-01-17

  本发明公开了一种多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用，所述多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib的结构如下：本发明的多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib对APN/CD13具有抑制活性，同时对肿瘤蛋白酶体也具有抑制活性，可用于恶性肿瘤治疗药物的开发。
• An enantiodivergent synthesis of threo β-amino alcohols: Preparation of key intermediates for bestatin and the related peptides
  作者：Takeo Kawabata、Yoshimitsu Kiryu、Yukio Sugiura、Kaoru Fuji

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)60694-9

  日期：1993.8

  An enantiodivergent method for preparation of threo β-amino alcohols and threo 1,2-diamines has been developed starting with a chiral aziridine 1. Unusual amino acid derivatives 3 and 5, which are key synthetic intermediates for bestatin and the related peptides, have been prepared.

  从手性氮丙啶1开始，已开发出一种对映体分散的方法，用于制备苏式β-氨基醇和苏式1,2-二胺。已经制备了不常见的氨基酸衍生物3和5，它们是Bestatin及其相关肽的关键合成中间体。
• Tributyltin Cyanide, a Novel Reagent for the Stereoselective Preparation of 3-Amino-2-hydroxy Acids via Cyanohydrin Intermediates
  作者：Rosario Herranz、Julia Castro-Pichel、Teresa García-López

  DOI：10.1055/s-1989-27367

  日期：——

  Reaction of tributyltin cyanide with optically active 2-N-benzyloxyearbonylamino aldehydes 1 gives the corresponding O-tributylstannyl cyanohydrins 2 and 3 stereoselectively. Compounds 2 and 3 are transformed in situ into the methyl 3-N-benzoyloxycarbonyl-amino-2-hydroxy esters 4 and 5, respectively, via the imidate hydrochloride intermediates. Saponification of 4 and 5 provide 3-amino-2-hydroxy acids 6 and 7, respectively, key intermediates in the preparation of Bestatin, Amastatin, and analogues.

  三丁基氰化锡与光学活性2-N-苯甲氧羰基氨基醛1反应立体选择性地得到相应的O-三丁基甲锡烷基氰醇2和3。化合物2和3通过亚氨酸盐酸盐中间体分别原位转化为甲基3-N-苯甲酰氧基羰基-氨基-2-羟基酯4和5。 4和5的皂化分别提供3-氨基-2-羟基酸6和7，它们是制备Bestatin、Amastatin和类似物的关键中间体。