(S)-3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid
• 英文别名: (2S)-3-[5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoic acid；(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(5-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)propanoic acid
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₅
• 分子量: 410.47
• InChiKey: HPOOZLUZMYIOFF-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸乙酯 、 氨 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.33h， 以82%的产率得到(S)-tert-butyl (1-amino-3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  l-色氨酸衍生物作为 l-型氨基酸转运蛋白 LAT1 (SLC7A5) 抑制剂的评价

  摘要：

  苄氧基连接到 LAT1 (SLC7A5) 底物氨基酸l -Trp 的吲哚系统的 5 位上产生了一种中等强度的 LAT1 介导的 HT-29 细胞中亮氨酸转运的抑制剂，而 LAT1 没有抑制作用。在浓度低于 100 μM 时观察到 4-、6- 或 7-苄氧基-l -Trp。没有发现这些苄氧基-1- Trp残基是转运底物。在大多数情况下，用芳基或杂芳基部分扩展 5-苄氧基-l - Trp 中的苄氧基不会导致 LAT1 抑制活性的显着变化。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202200308
• 作为产物：
  描述：

  5-羟基-L-色氨酸 在 氯化亚砜 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 (S)-3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  l-色氨酸衍生物作为 l-型氨基酸转运蛋白 LAT1 (SLC7A5) 抑制剂的评价

  摘要：

  苄氧基连接到 LAT1 (SLC7A5) 底物氨基酸l -Trp 的吲哚系统的 5 位上产生了一种中等强度的 LAT1 介导的 HT-29 细胞中亮氨酸转运的抑制剂，而 LAT1 没有抑制作用。在浓度低于 100 μM 时观察到 4-、6- 或 7-苄氧基-l -Trp。没有发现这些苄氧基-1- Trp残基是转运底物。在大多数情况下，用芳基或杂芳基部分扩展 5-苄氧基-l - Trp 中的苄氧基不会导致 LAT1 抑制活性的显着变化。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202200308

文献信息

• [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2015048306A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The invention provides inhibitors of a sterol C14-demethylase, a new series of 4- aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) developed using structure-based drug design as well as structure -property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP 10 (KD < 42 nM; EC50 of 0.65 μΜ), has been optimized to give the potential leads that have low nanomolar binding affinity to TcCYP51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts. Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against the T. cruzi CYP51 relative to human CYPs 1A2, 2D6 and 3A4 (<50% inhibition at 1 μΜ). A rationale for the improvement of microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of several compounds of the invention with the T. brucei CYP51 (TbCYP51) ortholog has been characterized by x-ray structure analysis. Orally active compounds and their cyclodextrin complexes have been shown to be effective against Chagas-infected mice.

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。
• Rational Development of 4-Aminopyridyl-Based Inhibitors Targeting Trypanosoma cruzi CYP51 as Anti-Chagas Agents
  作者：Jun Yong Choi、Claudia M. Calvet、Shamila S. Gunatilleke、Claudia Ruiz、Michael D. Cameron、James H. McKerrow、Larissa M. Podust、William R. Roush

  DOI：10.1021/jm401067s

  日期：2013.10.10

  A new series of 4-aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) has been developed using structure-based drug design as well as structure-property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP10 (K-D <= 42 nM; EC50 = 0.65 mu M), has been optimized to give the potential leads 14t, 27i, 27q, 27r, and 27t, which have low-nanomolar binding affinity to TcCYR51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts (EC50 = 14-18 nM for 27i and 27r). Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against human CYPs 1A2, 2D6, and 3A4 (<50% inhibition at 1 mu M). A rationale for the improvement in microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of 14t with the Trypanosoma brucei CYP51 (TbCYP51) orthologue has been characterized by X-ray structure analysis.
• The Evaluation of <scp>l</scp> ‐Tryptophan Derivatives as Inhibitors of the <scp>l</scp> ‐Type Amino Acid Transporter LAT1 (SLC7A5)
  作者：Julien Graff、Jennifer Müller、Anna Sadurní、Matthias Rubin、Inês André Canivete Cuissa、Claudia Keller、Marco Hartmann、Simon Singer、Jürg Gertsch、Karl‐Heinz Altmann

  DOI：10.1002/cmdc.202200308

  日期：2022.9.5

  The attachment of a benzyloxy group to the 5-position of the indole system of the LAT1 (SLC7A5) substrate amino acid l-Trp produced a moderately potent inhibitor of LAT1-mediated leucine transport in HT-29 cells, while no inhibition of LAT1 was observed for 4-, 6-, or 7-benzyloxy-l-Trp at concentrations below 100 μM. None of these benzyloxy-l-Trp residues was found to be a transport substrate. The

  苄氧基连接到 LAT1 (SLC7A5) 底物氨基酸l -Trp 的吲哚系统的 5 位上产生了一种中等强度的 LAT1 介导的 HT-29 细胞中亮氨酸转运的抑制剂，而 LAT1 没有抑制作用。在浓度低于 100 μM 时观察到 4-、6- 或 7-苄氧基-l -Trp。没有发现这些苄氧基-1- Trp残基是转运底物。在大多数情况下，用芳基或杂芳基部分扩展 5-苄氧基-l - Trp 中的苄氧基不会导致 LAT1 抑制活性的显着变化。