(S)-N-(3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)cyclohexanecarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-N-(3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)cyclohexanecarboxamide
• 英文别名: N-[(2S)-1-oxo-3-(5-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl]cyclohexanecarboxamide
• 化学式: C₃₀H₃₂N₄O₃
• 分子量: 496.609
• InChiKey: QUUFAJWRMFMRBR-NDEPHWFRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  96.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-N-(3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)cyclohexanecarboxamide 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以29%的产率得到(S)-N-(3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)-propan-2-yl)cyclohexanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL AGENTS TARGETING CYP51
  [FR] NOUVEAUX AGENTS CIBLANT CYP51

  摘要：

  该发明提供了一种甾醇C14-去甲基酶的抑制剂，这是一种新系列基于4-氨基吡啶的首选抑制剂，通过基于结构的药物设计以及结构-性质关系（SPR）分析来瞄准Trypanosoma cruzi CYP51（TcCYP51）而开发的。筛选起始点LP 10（KD < 42 nM；EC50为0.65 μΜ）已经经过优化，产生了具有低纳摩尔级别结合亲和力和对在人类肌细胞培养的T. cruzi游离体的显著活性的潜在首选抑制剂。许多经过优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，大多数相对于人类CYPs 1A2、2D6和3A4对T. cruzi CYP51具有选择性（在1 μΜ下<50%的抑制）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人类代谢CYP酶的选择性的理由。此外，通过X射线结构分析表征了该发明的几种化合物与T. brucei CYP51（TbCYP51）同源物的结合方式。口服活性化合物及其环糊精复合物已被证明对克氏病感染的小鼠有效。

  公开号：

  WO2015048306A1
• 作为产物：
  描述：

  5-羟基-L-色氨酸 在 盐酸 、 氯化亚砜 、 乙醇 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 19.17h， 生成 (S)-N-(3-(5-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylamino)propan-2-yl)cyclohexanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Rational Development of 4-Aminopyridyl-Based Inhibitors Targeting Trypanosoma cruzi CYP51 as Anti-Chagas Agents

  摘要：

  A new series of 4-aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) has been developed using structure-based drug design as well as structure-property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP10 (K-D <= 42 nM; EC50 = 0.65 mu M), has been optimized to give the potential leads 14t, 27i, 27q, 27r, and 27t, which have low-nanomolar binding affinity to TcCYR51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts (EC50 = 14-18 nM for 27i and 27r). Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against human CYPs 1A2, 2D6, and 3A4 (<50% inhibition at 1 mu M). A rationale for the improvement in microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of 14t with the Trypanosoma brucei CYP51 (TbCYP51) orthologue has been characterized by X-ray structure analysis.

  DOI：

  10.1021/jm401067s