2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid
• 英文别名: 2-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid；2-(3-Methoxyisoxazol-5-YL)-3-methyl-butanoic acid
• 化学式: C₉H₁₃NO₄
• 分子量: 199.207
• InChiKey: QQLDRQAFIXCVFD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  72.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid 在 氯化亚砜 、 水 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 40.5h， 生成 2-(3-((3,6,9,12-tetraoxapentadec-14-yn-1-yl)oxy)isoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETERO-BIFUNCTIONAL DEGRADER COMPOUNDS AND THEIR USE AS MODULATORS OF TARGETED UBIQUINATION (VHL)
  [FR] COMPOSÉS DE DÉGRADATION HÉTÉRO-BIFONCTIONNELS ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DE L'UBIQUINATION CIBLÉE (VHL)

  摘要：

  本公开涉及双功能化合物，可用作靶向泛素化的调节剂。特别是，本公开是针对包含在一端具有VHL配体基团的化合物，该基团结合到VHL泛素连接酶(E3)，而在另一端具有结合目标蛋白的基团，从而实现目标蛋白/多肽的降解。目标蛋白可以是EGFR。还公开了VHL配体。

  公开号：

  WO2019183523A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(3-bromoisoxazol-5-yl)acetic acid 在 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 22.17h， 生成 2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)-3-methylbutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  靶向 BRM (SMARCA2) 的 PROTAC 比 BRG1 (SMARCA4) 具有选择性体内降解作用，并且在 BRG1 突变异种移植肿瘤模型中具有活性

  摘要：

  描述了在基于 SW1573 细胞的实验中有效降解 BRM 蛋白（也称为 SMARCA2）的 VHL 结合蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的鉴定。这些分子对 BRM 的降解选择性比密切相关的旁系同源蛋白 BRG1 (SMARCA4) 高 10 至 100 倍。它们还选择性地损害 H1944“BRG1 突变”NSCLC 细胞系的增殖，该细胞系缺乏功能性 BRG1 蛋白，因此与野生型 Calu6 细胞系相比，其生长高度依赖于 BRM。使用一组化合物进行的体内实验鉴定出 PROTAC 能够有效且选择性地降解 Calu6 和/或 HCC2302 BRG1 突变 NSCLC 异种移植模型中的 BRM，并且还在后一个系统中提供抗肿瘤功效。随后的 PK/PD 分析确定需要实现强 BRM 降解 (>95%)，以便在体内触发有意义的抗肿瘤活性。与 BRM 控制转录的两个基因（ PLAU和KRT80 ）相关的

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01781

文献信息

• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] POLYCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES<br/>[FR] COMPOSÉS POLYCYCLIQUES ET MÉTHODES POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE POLYPEPTIDES DU FIBROSARCOME RAPIDEMENT ACCÉLÉRÉ
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2020051564A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, ULM— L—PTM, which find utility as modulators of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF, such as c-RAF, A- RAF and/or B-RAF; the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein RAF, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein, or the constitutive activation of the target protein, are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物ULM—L—PTM，其作为快速加速纤维肉瘤（RAF，如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到相应E3泛素连接酶的Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物2配体的双功能化合物，另一端结合到目标蛋白RAF的部分，使得目标蛋白与泛素连接酶靠近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白的聚集或积累，或目标蛋白的构成性激活导致的疾病或紊乱。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。
• [EN] COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FOGHORN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021207291A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present disclosure features compounds useful for the treatment of BAF complex-related disorders.

  本公开内容涉及用于治疗BAF复合物相关疾病的化合物。
• [EN] (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL)-HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL)-HYDROXAMATE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2019084030A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which can be used as modulators of targeted ubiquitination. In particular, the present disclosure is directed to compounds which contain on one end a VHL ligand moiety, which binds to the VHL E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety that binds a target protein such that degradation of the target protein/polypeptide is effectuated. Also disclosed are VHL ligands.

  本公开涉及双功能化合物，可用作靶向泛素化的调节剂。具体而言，本公开涉及包含一端为VHL配体基团的化合物，该基团结合VHL E3泛素连接酶，另一端含有结合靶蛋白的基团，从而实现对靶蛋白/多肽的降解。还公开了VHL配体。