4,4-difluoro-1-(pyridin-3-yl)butane-1,3-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4,4-difluoro-1-(pyridin-3-yl)butane-1,3-dione
• 英文别名: 4,4-Difluoro-1-pyridin-3-ylbutane-1,3-dione
• 化学式: C₉H₇F₂NO₂
• 分子量: 199.157
• InChiKey: QIFUCAYSRNQQQJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  47
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,4-difluoro-1-(pyridin-3-yl)butane-1,3-dione 在 potassium phosphate 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 hydrazine hydrate 、 硫酸 、 methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-di-i-propoxy-1,1’-biphenyl)(2’-methylamino-1,1‘-biphenyl-2-yl)palladium(II) 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 41.17h， 生成 1-(6-(4-(5-chloro-6-methyl-1 H-indazol-4-yl)-5-(difluoromethyl)-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  JDQ443，一种结构新颖、基于吡唑的 KRASG12C 共价抑制剂，用于治疗实体瘤

  摘要：

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01438
• 作为产物：
  描述：

  3-乙酰基吡啶 、 二氟乙酸乙酯 在 potassium tert-butylate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 4,4-difluoro-1-(pyridin-3-yl)butane-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  JDQ443，一种结构新颖、基于吡唑的 KRASG12C 共价抑制剂，用于治疗实体瘤

  摘要：

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01438

文献信息

• [EN] PYRAZOLYL DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLYLE UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021124222A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof, or an atropisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of an atropisomer thereof; method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present application further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本申请提供了化合物的公式(I)或其立体异构体，或其对映异构体，或其可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐；制造该化合物的方法及其治疗用途。本申请还提供了药理活性剂的组合以及包含该化合物的药物组合物。
• [EN] PYRAZOLYL DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRAZOLYLE UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021120890A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Provided is a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof, or an atropisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of an atropisomer thereof; a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. Provided are a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.
• JDQ443, a Structurally Novel, Pyrazole-Based, Covalent Inhibitor of KRAS^G12C for the Treatment of Solid Tumors
  作者：Edwige Lorthiois、Marc Gerspacher、Kim S. Beyer、Andrea Vaupel、Catherine Leblanc、Rowan Stringer、Andreas Weiss、Rainer Wilcken、Daniel A. Guthy、Andreas Lingel、Claudio Bomio-Confaglia、Rainer Machauer、Pascal Rigollier、Johannes Ottl、Dorothee Arz、Pascal Bernet、Gaëlle Desjonqueres、Solene Dussauge、Malika Kazic-Legueux、Marie-Anne Lozac’h、Christophe Mura、Mickaël Sorge、Milen Todorov、Nicolas Warin、Florence Zink、Hans Voshol、Frederic J. Zecri、Richard C. Sedrani、Nils Ostermann、Saskia M. Brachmann、Simona Cotesta

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01438

  日期：2022.12.22

  reactivation has been reported from clinical studies of covalent KRASG12C inhibitors. Thus, inhibitors with broad potential for combination treatment and distinct binding modes to overcome resistance mutations may prove beneficial. JDQ443 is an investigational covalent KRASG12C inhibitor derived from structure-based drug design followed by extensive optimization of two dissimilar prototypes. JDQ443 is

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。