13-(ethoxycarbonyl)-2,3,5,6,8,9-hexahydrobenzo[b][1,4,7,10]tetraoxacyclododecin-12-aminium chloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 13-(ethoxycarbonyl)-2,3,5,6,8,9-hexahydrobenzo[b][1,4,7,10]tetraoxacyclododecin-12-aminium chloride
• 英文别名: ethyl 6-amino-3,4-(benzo-12-crown-4)benzoate hydrochloride；Ethyl 13-amino-2,3,5,6,8,9-hexahydrobenzo[b][1,4,7,10]tetraoxacyclododecine-12-carboxylate hydrochloride；ethyl 15-amino-2,5,8,11-tetraoxabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(12),13,15-triene-14-carboxylate;hydrochloride
• 化学式: C₁₅H₂₁NO₆*ClH
• 分子量: 347.796
• InChiKey: IBEFPIDAUDZWPB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.67
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  89.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  13-(ethoxycarbonyl)-2,3,5,6,8,9-hexahydrobenzo[b][1,4,7,10]tetraoxacyclododecin-12-aminium chloride 在 氯化亚砜 、 甲酸铵 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳六烯并[2,3-g]喹唑啉
  参考文献：
  名称：

  可替尼衍生物的设计，合成及抗肿瘤活性

  摘要：

  EGFR-TK途径对于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗非常重要，开发具有抑制EGFR野生型和突变型肿瘤细胞的抗肿瘤药物将具有挑战性。在此，通过铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应设计并合成了一系列包含1,2,3-三唑部分的icotinib衍生物。初步CCK-8分析表明，制备的icotinib-1,2,3-三唑化合物（例如a7或a12）对表达野生型EGFR和突变EGFR的NSCLC细胞表现出强大的体外抗肿瘤活性。此外，化合物a7和a12的作用机理还详细介绍了诱导NSCLC细胞死亡的方法，结果表明可能通过诱导线粒体凋亡和阻滞细胞周期来诱导NSCLC细胞死亡。值得注意的是，还研究了这些icotinib衍生物对EGFR的抑制作用。结果表明，化合物a12是EGFR的有效抑制剂，IC 50值为1.49μM。结合这些结果，EGFR抑制剂a12代表了一种有前途的新抗NSCLC候选物，它可以诱导细胞凋亡并阻止细胞周期。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.104421
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 3,4-(benzo-12-crown-4)benzoate 在 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 硝酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 10.0~60.0 ℃ 、600.01 kPa 条件下， 反应 33.0h， 生成 13-(ethoxycarbonyl)-2,3,5,6,8,9-hexahydrobenzo[b][1,4,7,10]tetraoxacyclododecin-12-aminium chloride
  参考文献：
  名称：

  可替尼衍生物的设计，合成及抗肿瘤活性

  摘要：

  EGFR-TK途径对于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗非常重要，开发具有抑制EGFR野生型和突变型肿瘤细胞的抗肿瘤药物将具有挑战性。在此，通过铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应设计并合成了一系列包含1,2,3-三唑部分的icotinib衍生物。初步CCK-8分析表明，制备的icotinib-1,2,3-三唑化合物（例如a7或a12）对表达野生型EGFR和突变EGFR的NSCLC细胞表现出强大的体外抗肿瘤活性。此外，化合物a7和a12的作用机理还详细介绍了诱导NSCLC细胞死亡的方法，结果表明可能通过诱导线粒体凋亡和阻滞细胞周期来诱导NSCLC细胞死亡。值得注意的是，还研究了这些icotinib衍生物对EGFR的抑制作用。结果表明，化合物a12是EGFR的有效抑制剂，IC 50值为1.49μM。结合这些结果，EGFR抑制剂a12代表了一种有前途的新抗NSCLC候选物，它可以诱导细胞凋亡并阻止细胞周期。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.104421

文献信息

• 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
  申请人：ベータ・ファーマ・インコーポレイテッド

  公开号：JP2015110649A

  公开（公告）日：2015-06-18

  PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a production method of a medicine which is an epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, for treating and preventing excessive non-malignancy hyperplasia, pancreatitis, renal disease, cancer, arterialization or an angiogenesis-related disease of a mammal, or a medicine for germ cell transplantation of a mammal.SOLUTION: There is provided a use of 4-[(3-ethynyl phenyl)amino]-6-7-benzo-12-crown-hydrochloric acid quinazoline, illustrated by following formula, and these novel crystals (I, II, III, IV) for treatment of EGFR kinase-intermediating pathogen, and a use for treatment by joint use with another therapeutic agent.

  要解决的问题：提供一种治疗和预防哺乳动物的非恶性过度增生、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、动脉化或与血管生成相关疾病的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂药物的生产方法，或者一种用于哺乳动物的生殖细胞移植的药物。解决方案：提供了一种使用4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-7-苯并-12-冠-盐酸喹噁啉，如下式所示，并这些新颖的晶体（I、II、III、IV）用于治疗EGFR激酶介导的病原体，以及与另一种治疗剂联合使用的治疗方法。
• Icotinib hydrochloride, synthesis, crystalline forms, pharmaceutical compositions, and uses thereof
  申请人：Beta Pharma, Inc.

  公开号：US09359370B2

  公开（公告）日：2016-06-07

  The invention relates to 4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-benzo-12-crown-quinazoline hydrochloride, its new crystalline forms, its therapeutic usage for treatment of diseases mediated by EGFR kinase and its combinatory therapeutic usage together with other therapeutic agents. The invention also provides synthetic methods for preparation of 4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-benzo-12-crown-quinazoline hydrochloride, its new crystalline forms, and the relevant synthetic intermediates for synthesis of 4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-benzo-12-crown-quinazoline hydrochloride.

  这项发明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-喹唑啉盐酸盐，其新的晶体形式，其用于治疗由EGFR激酶介导的疾病的治疗用途，以及与其他治疗剂联合使用的治疗用途。该发明还提供了用于制备4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-喹唑啉盐酸盐、其新的晶体形式以及用于合成4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-喹唑啉盐酸盐的相关合成中间体的合成方法。
• 具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法
  申请人：南开大学

  公开号：CN111909163B

  公开（公告）日：2022-02-01

  本发明公开了一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明分别使用三缩三乙二醇为原料，分别经过取代反应，冠醚环合反应，硝化反应，还原胺化，喹啉环合反应，氯化反应，烷基化反应得到埃克替尼，最后经过在反应得到三氮唑衍生物；新设计的化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性地抑制IDO1的活性；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比埃克替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。
• 一种埃克替尼关键中间体的制备方法
  申请人：上海百利佳生医药科技有限公司

  公开号：CN111362957B

  公开（公告）日：2022-02-18

  本发明公开了一种埃克替尼关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明分别使用三缩三乙二(对甲苯磺酸酯)和N‑Boc‑3,4‑二羟基苯胺为原料，分别经过冠醚环合反应，卤代反应，氨化反应(酰胺化反应)，在经过喹啉环合反应，最后经过氯化反应得到埃克替尼的关键中间体4‑氯‑喹唑啉并[6.7‑6]‑12‑冠‑4；新设计的合成路线避免有原有路线需要使用到强酸溶液，避免了操作危险而且以及会产生大量的酸性废液，新路线不但操作简单而且反应收率高。
• [EN] ICOTINIB HYDROCHLORIDE, SYNTHESIS, CRYSTALLOGRAPHIC FORM, MEDICAL COMBINATION, AND USES THEREOF<br/>[FR] CHLORHYDRATE D'ICOTINIB, SYNTHÈSE, FORME CRISTALLOGRAPHIQUE, COMBINAISON MÉDICALE ET UTILISATIONS
  申请人：ZHEJIANG BETA PHARMA INC

  公开号：WO2010003313A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  The invention provides the 4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-benzo-12-crown-4-quinazoline hydrochloride and its new crystallographic form. The invention also provides the preparation method, the medical combination, the clinical treatment method, the relevant intermediates of the compound above.

  该发明提供了4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-4-喹唑啉盐酸盐及其新的晶体形态。该发明还提供了上述化合物的制备方法、医药组合、临床治疗方法和相关中间体。