他斯索兰 | 519055-62-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 他斯索兰
• 中文别名: N-(2,4-二氯苯甲酰基)-5-溴噻吩-2-磺酰胺
• 英文名称: 2,4-dichloro-N-[(5-bromo-2-thienyl)sulfonyl]benzenecarboxamide
• 英文别名: N-((5-bromothiophen-2-yl)sulfonyl)-2,4-dichlorobenzamide；N-(5-bromothiophen-2-ylsulfonyl)-2,4-dichlorobenzamide；N-((5-bromothien-2-yl)sulfonyl)-2,4-dichlorobenzamide；tasisulam；LY573636；N-(2,4-dichlorobenzoyl)-5-bromothiophene-2-sulfonamide；N-(5-bromothiophen-2-yl)sulfonyl-2,4-dichlorobenzamide
• CAS: 519055-62-0
• 化学式: C₁₁H₆BrCl₂NO₃S₂
• 分子量: 415.116
• InChiKey: WWONFUQGBVOKOF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.812
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMSO：20mg/mL；乙醇：10mg/mL； PBS（pH 7.2）：0.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  99.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途

他斯索兰是一类抗肿瘤试剂，广泛应用于结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗。

合成方法

他斯索兰的合成方法文献报道较少且较为单一。Yates等人研究了利用羧酸和酰胺制备LY573636·Na的方法，显示以89%的收率获得目标产物，并能实现千克级生产规模。然而，该反应条件复杂：需要三乙胺作为碱、DMAP作为偶联催化剂，并加入醋酸丙异酯等添加剂，在N2保护下进行。此外，合成路线冗长，涉及多步反应，耗时较长，不符合原子经济性原则。这种合成方法还需要添加多种碱和添加剂，导致生产成本较高。

生物活性

他斯索兰（LY573636）是一种抗肿瘤剂，通过内源途径诱导细胞凋亡。Phase 3临床研究显示其有效性。

靶点

• Caspase

体外研究

Tasisulam能够抑制人类白血病和淋巴癌细胞的增殖，ED50值为7至40 μM。它还能够诱导HL60、Reh和MD901细胞系的凋亡，主要是通过减少线粒体膜电位并诱导活性氧产生。此外，在超过120个细胞系中的70%以上表现出抗恶性细胞增生的效果，EC50值小于50 μM。在Calu-6和A-375细胞中，Tasisulam可引起G2–M期阻滞并随后诱导细胞凋亡。体外实验显示，它能够抑制VEGF、FGF和EGF引起的内皮索状构造形成，EC50分别为47 nM、103 nM和34 nM。

体内研究

Tasisulam表现出形态学特征的血管正常化作用，包括体内体外膜细胞覆盖率增加及组织缺氧减少。在Calu-6非小细胞肺癌异种移植模型中，以25或50 mg/kg剂量（i.v.）给药表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，诱导细胞凋亡并改善与肿瘤相关的血管正常化。此外，Tasisulam对一系列体内异种移植物显示出强效的抗肿瘤活性，包括肠癌（HCT-116）、黑素瘤（A-375）、胃癌（NUGC-3）、血癌（MV-4-11）和胰腺癌（QGP-1）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他斯索兰 在 palladium diacetate 、 1-(125I)iodanylpyrrolidine-2,5-dione 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.5h， 以47%的产率得到[¹²⁵I]-2,4-dichloro-6-iodo-N-[(5-bromo-2-thienyl)sulfonyl]benzenecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Improvements of C–H Radio-Iodination of N-Acylsulfonamides toward Implementation in Clinics

  摘要：

  描述了一种改进的C-H放射性碘化协议。这些新条件允许使用[125I]NIS和少量钯醋酸盐和对甲苯磺酸催化快速干净地形成放射性碘化N-酰基磺酰胺。不需要预功能化的前体，产物以27-84%的放射化学转化率（RCC）获得。

  DOI：

  10.1055/s-0037-1611884
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯苯甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 草酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 他斯索兰
  参考文献：
  名称：

  Palladium-Mediated Site-Selective C–H Radio-iodination

  摘要：

  The palladium-mediated C-H radio-iodination of arenes using sodium iodide as the primary isotopic source is reported and performed without chemical know-how in 30 min and applied to the synthesis of complex radio-iodinated compounds of biological interest.

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b02819

文献信息

• Co-Catalyzed Synthesis of <i>N</i>-Sulfonylcarboxamides from Carboxylic Acids and Sulfonyl Azides
  作者：Yue Fang、Zheng-Yang Gu、Shun-Yi Wang、Jin-Ming Yang、Shun-Jun Ji

  DOI：10.1021/acs.joc.8b01300

  日期：2018.8.17

  A Co-catalyzed effective synthesis of N-sulfonylcarboxamides from the reaction of carboxylic acids and organic azides in the presence of isocyanide has been developed. The protocol has the advantages of short time, low temperature, and being oxidant-free, which provides a new and simple approach for the synthesis of N-sulfonylcarboxamides in good to excellent yields with a broad substrate scope.

  已经开发了在异氰酸酯存在下由羧酸和有机叠氮化物的反应共催化有效合成N-磺酰基羧酰胺的方法。该方案具有时间短，温度低，无氧化剂的优点，为合成N-磺酰基甲酰胺提供了一种新的简单方法，具有良好的产率和良好的底物范围。
• Direct Acyl Substitution of Carboxylic Acids: A Chemoselective O- to N-Acyl Migration in the Traceless Staudinger Ligation
  作者：Andrew D. Kosal、Erin E. Wilson、Brandon L. Ashfeld

  DOI：10.1002/chem.201201773

  日期：2012.11.5

  chlorophosphite‐modified, Staudinger‐like acylation of azides involving a highly chemoselective, direct nucleophilic acyl substitution of carboxylic acids is described. The reaction provides the corresponding amides with analytical purity in 32–97 % yield after a simple aqueous workup without the need for a pre‐activation step. The use of chlorophosphites as dual carboxylic acid–azide activating agents

  描述了叠氮化物的氯亚磷酸酯修饰的，类似于Staudinger的酰化反应，涉及羧酸的高度化学选择性，直接亲核酰基取代。在简单的水溶液处理后，该反应可提供相应的分析纯度的酰胺，产率为32–97％，而无需预活化步骤。在多种亲核和亲电官能团（包括胺，醇，酰胺，醛和酮）的存在下，使用氯代亚磷酸酯作为双羧酸-叠氮化物活化剂可以形成酰基CN键。描述了用于形成烷基酰胺，磺酰基酰胺，内酰胺和二肽的羧酸和叠氮化物的偶联。
• Organocatalytic Direct <i>N</i>-Acylation of Amides with Aldehydes under Oxidative Conditions
  作者：Chenguang Zheng、Xiang Liu、Cheng Ma

  DOI：10.1021/acs.joc.7b00457

  日期：2017.7.7

  The direct oxidative N-acylation reaction of primary amides with aryl/α,β-unsaturated aldehydes was achieved in the presence of azolium salt C3 and an inorganic base using 3,3′,5,5′-tetra-tert-butyldiphenoquinone as the oxidant, thus providing an efficient approach for the synthesis of three types of imide compounds including N-sulfonylcarboxamides, N-sulfinylcarboxamides, and dicarboxyimides in good

  直接氧化Ñ伯酰胺与芳基/α，β不饱和醛在氮鎓盐的存在下实现的酰化反应C3和无机碱使用3,3'，5,5'-四-叔-butyldiphenoquinone作为氧化剂，因此为以高收率合成三种类型的酰亚胺化合物（包括N-磺酰基羧酰胺，N-亚磺酰基羧酰胺和二羧酰亚胺）提供了一种有效的方法。
• A Three-Component Ugi-Type Reaction of <i>N</i>-Carbamoyl Imines Enables a Broad Scope Primary α-Amino 1,3,4-Oxadiazole Synthesis
  作者：Daniel Matheau-Raven、Elizabeth Boulter、Tatiana Rogova、Darren J. Dixon

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c02945

  日期：2021.11.5

  A general synthesis of N-protected primary α-amino 1,3,4-oxadiazoles, from N-carbamoyl imines, N-isocyaniminotriphenylphosphorane (NIITP), and carboxylic acids, is described. Featuring an isocyanide addition reaction with N-carbamoyl imines, this efficient three-component Ugi-type reaction was found to be broad in scope with respect to imine, and carboxylic acid coupling partners. Furthermore, the

  描述了由N-氨基甲酰基亚胺、N-异氰亚氨基三苯基正膦 (NIITP) 和羧酸合成N-保护的伯 α-氨基 1,3,4-恶二唑的一般方法。这种高效的三组分 Ugi 型反应具有与N-氨基甲酰基亚胺的异氰化物加成反应，被发现在亚胺和羧酸偶联伙伴方面的范围很广。此外，该方法的多功能性通过 α-氨基 1,2,4-三唑合成、七种药物分子的后期功能化以及初级 α-氨基 1,3,4-恶二唑的五种不同衍生化得到证明。
• Facile synthesis of acyl sulfonamides from carboxyic acids using the Mukaiyama reagent
  作者：Ling Chen、Guanglin Luo

  DOI：10.1016/j.tetlet.2018.12.030

  日期：2019.1

  A fast and convenient method using the Mukaiyama reagent was developed to prepare acyl sulfonamides from carboxylic acids and sulfonamides. This methodology is effective for a range of acids and sulfonamides proceeding in moderate to good yields with the majority of reactions complete within one hour under the optimized condition.

  开发了使用Mukaiyama试剂的快速便捷的方法，以从羧酸和磺酰胺制备酰基磺酰胺。该方法对于以中等至良好收率进行一系列酸和磺酰胺反应有效，并且大多数反应在优化条件下在一小时内即可完成。