依前列醇 | 35121-78-9

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 依前列醇
• 中文别名: (5Z,9Α,11Α,13E,15S)-6,9-环氧-11,15-二羟基前列-5,13-二烯-1-酸；前列环素；依前列醇甲酯
• 英文名称: Epoprostenol
• 英文别名: (5Z)-5-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid
• CAS: 35121-78-9
• 化学式: C₂₀H₃₂O₅
• 分子量: 352.471
• InChiKey: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N

物化性质

• 沸点：
  530.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.221
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  198.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Epoprostenol 在动物测试系统中被代谢为两种主要代谢物：6-酮基-PGF1α（通过自发降解形成）和6,15-二酮-13,14-二氢-PGF1α（通过酶促形成），这两种代谢物的药理活性均远低于Epoprostenol。从尿液中还分离出了另外十四种次要代谢物，表明Epoprostenol在人体内被广泛代谢。

Epoprostenol is metabolized to 2 primary metabolites: 6-keto-PGF1α (formed by spontaneous degradation) and 6,15-diketo-13,14-dihydro-PGF1α (enzymatically formed), both of which have pharmacological activity orders of magnitude less than epoprostenol in animal test systems. Fourteen additional minor metabolites have been isolated from urine, indicating that epoprostenol is extensively metabolized in humans.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：依前列醇

Compound:epoprostenol

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Epoprostenol 在代谢过程中形成两种主要代谢物：6-酮-PGF1α（通过自发降解形成）和6,15-二酮-13,14-二氢-PGF1α（通过酶促反应形成），这两种代谢物在动物测试系统中的药理活性远低于Epoprostenol。此外，从尿液中还分离出十四种次要代谢物，这表明Epoprostenol在人体内被广泛代谢。

Epoprostenol is metabolized to 2 primary metabolites: 6-keto-PGF1α (formed by spontaneous degradation) and 6,15-diketo-13,14-dihydro-PGF1α (enzymatically formed), both of which have pharmacological activity orders of magnitude less than epoprostenol in animal test systems. Fourteen additional minor metabolites have been isolated from urine, indicating that epoprostenol is extensively metabolized in humans.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

每千克357毫升。

357 mL/kg

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  <p><br></p>

制备方法与用途

理化性质

依前列醇（prostaglandin I2），化学名为 (5Z,9Α,11Α,13E,15S)-6,9-环氧-11,15-二羟基前列-5,13-二烯-1-酸，是一种无色油状液体。其密度为 1.221 g/cm³，沸点在 760 mmHg 下为 530.2°C，闪点为 182.1°C，折射率为 1.611。依前列醇主要用于治疗原发性肺动脉高血压，并具有抗血小板和舒张血管的作用，从而防止血栓形成。

化学性质

在水中不稳定，会水解成 6-氧-PGF₁α。当磷酸酯浓度为 0.165 mol/L 时，在 4°C 下的半衰期约为 14.5 分钟。

依前列醇钠（Epoprostenol Sodium），化学式 C₂₀H₃₁NaO₅，编号 [61849-14-7]。它是一种吸湿性而易流动的白色粉末，在 -30°C 干燥条件下可保存 2 个月。

用途

依前列醇主要用于治疗原发性肺动脉高血压。

生产方法

1. 化合物(Ⅰ)与 1.1 当量的 NBS 在四氢呋喃-氯仿混合溶剂中，于 23°C 反应 1 小时，得到化合物(Ⅱ)。
2. 化合物(Ⅱ)在乙酸-水-四氢呋喃（3：1：1）中，于 45°C 下水解 4 小时，得到化合物(Ⅲ)。
3. 化合物(Ⅲ)与过量的叔丁醇钾的叔丁醇溶液，在 45°C 反应 1.5 小时。反应液浓缩后溶于水中，调 pH 值至 5，在 0°C 下用乙醚快速提取，可得到依前列醇，收率为 81%（以化合物(Ⅰ)计）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依前列醇 在 phosphate buffer 、 水 、 胞苷 作用下， 生成 6-酮前列腺素
  参考文献：
  名称：

  Effects of cyclodextrins on the hydrolysis of prostacyclin and its methyl ester in aqueous solution.

  摘要：

  前列环素（PGI2）及其甲酯（PGI2Me）在水溶液中的水解速率受到α-、β-和γ-环糊精（α-、β-和γ-CyDs）的显著延缓，并表现出特征性的饱和动力学和竞争性抑制。CyDs 对 PGI2Me 水解的减速作用约为 PGI2 水解的 3 倍。这些包合物的动力学稳定常数（Kc）反映了主分子和客分子之间空间关系的重要性。为了阐明 CyDs 的减速机制，研究了 pH 值、溶剂和温度对水解速率的影响。PGI2 末端羧酸分子的原生解离受到与 CyDs 结合的抑制，这取决于 Kc 值的大小。热力学活化参数表明，CyDs 对 PGI2 的减速机制与对 PGI2Me 的减速机制有些不同，这可能是由不同的包含模式造成的。

  DOI：

  10.1248/cpb.29.213
• 作为产物：
  描述：

  PGI₂ methyl ester 生成 依前列醇
  参考文献：
  名称：

  A short way to prostacyclin

  摘要：

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)86399-6

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Central nervous system antiischemic agents
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP0559569A1

  公开（公告）日：1993-09-08

  A series of phenylalkylaminoalkyl derivatives of Formula I wherein Ar is naphtyl or phenyl;    R¹ is hydrogen, fluoro or R⁴CONH-;    R² is hydrogen or C₁-₆ alkyl;    R₃ is C₁-₆ alkyl;    R⁴ is C₁-₆ alkyl or phenyl- C₁-₆ alkyl;    x is zero or the integers 1 and 2;    m is selected from the integers 1 to 6; and    n is selected from the integers 2 and 3, has been found to provide effective antiischemic protection for CNS tissue, particularly neurons. A method of treatment to protect against CNS ischemia, such as that resulting from trauma or stroke or other ischemic conditions, comprises administration of these novel compounds to an individual in need of such treatment.

  一系列的Formula I的苯基烷基氨基烷基衍生物已被发现能够为中枢神经系统组织，特别是神经元，提供有效的抗缺血保护。一种治疗方法用于保护中枢神经系统缺血，例如由创伤、中风或其他缺血病症引起的缺血情况，包括将这些新化合物用于需要此类治疗的个体。其中Ar为萘基或苯基；R¹为氢、氟或R⁴CONH-；R²为氢或C₁-₆烷基；R₃为C₁-₆烷基；R⁴为C₁-₆烷基或苯基-C₁-₆烷基；x为零或整数1和2；m从整数1到6中选择；n从整数2和3中选择。
• [EN] CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE CALPAÏNE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BLADE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019190885A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  Small molecule calpain modulator compounds, including their pharmaceutically acceptable salts, can be included in pharmaceutical compositions. The compounds can be useful in inhibiting calpain, or competitive binding with calpastatin, by contacting them with CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 enzymes residing inside a subject. The compounds and composition can also be administered to a subject in order to treat a fibrotic disease or a secondary disease state or condition of a fibrotic disease.

  小分子钙蛋白酶调节剂化合物，包括其药用可接受的盐，可以包含在药物组合物中。这些化合物可以通过与主体内的CAPN1、CAPN2和/或CAPN9酶接触来抑制钙蛋白酶，或与钙蛋白酶抑制剂竞争性结合。这些化合物和组合物也可以被用于治疗纤维化疾病或纤维化疾病的继发疾病状态或病情。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTACYCLIN DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PROSTACYCLINE
  申请人：EMCURE PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2017130109A1

  公开（公告）日：2017-08-03

  Disclosed is an improved method of synthesis for Treprostinil comprising condensation reaction of compound (4) with a hydroxyl-protected alkynol (5) to give the condensation product, compound (6). Subjecting compound (6) to oxidation, reduction, hydroxyl protection and carbonylation, cyclization reactions gives the tricyclic derivative (10). Further reactions comprising reduction, hydrogenation and deprotection of the phenolic and side-chain hydroxyl groups, wherein the sequence and choice of reagents is governed by protecting groups, give the triol intermediate, compound (14). Cyanoalkylation at phenolic hydroxyl functionality and further hydrolysis yields the prostacyclin compound, Treprostinil (1) and its pharmaceutically acceptable salts with desired purity.

  揭示了一种改进的Treprostinil合成方法，包括将化合物（4）与羟基保护的炔醇（5）进行缩合反应，得到缩合产物，化合物（6）。将化合物（6）进行氧化、还原、羟基保护和羰基化、环化反应，得到三环衍生物（10）。进一步的反应包括还原、氢化和去保护酚基和侧链羟基，其中试剂的顺序和选择受到保护基的控制，得到三醇中间体，化合物（14）。在酚羟基官能团上进行氰基烷基化，进一步水解产生前列环素化合物Treprostinil（1）及其具有所需纯度的药用盐。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。