兰泽替尼 | 1903008-80-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 兰泽替尼
• 英文名称: lazertinib
• 英文别名: N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide；YH25448；Lazertinib；N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1903008-80-9
• 化学式: C₃₀H₃₄N₈O₃
• 分子量: 554.652
• InChiKey: RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：6.5（最大浓度 mg/mL）；11.72（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Lazertinib（YH25448, GNS-1480）是一种有效的、对突变型EGFR有高选择性的不可逆抑制剂。其在不同EGFR突变体及野生型中的IC50值分别为：Del19/T790M 1.7 nM、L858R/T790M 2 nM、Del19 5 nM、L85R 20.6 nM和野生型EGFR 76 nM。其对ErbB2和ErbB4的IC50值更高。

靶点

• Del19/T790M (Cell-free assay): 1.7 nM
• L858R/T790M EGFR (Cell-free assay): 2 nM
• Del19 (Cell-free assay): 5 nM
• L85R (Cell-free assay): 20.6 nM
• WT EGFR (Cell-free assay): 76 nM

体外研究

Lazertinib能够有效靶向EGFR激活突变体Del19、L858R以及T790M，而对野生型EGFR的作用较小。在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系和原代肿瘤细胞中，YH25448比osimertinib更有效地抑制了癌细胞的生长，并显著增加了肿瘤细胞的凋亡。其体外实验中对H1975细胞(L858R/T790M)、PC9细胞（del19）和H2073细胞(野生型EGFR)的GI50值分别为5 nM、5 nM和711 nM。

体内研究

在移植有H1975细胞的小鼠模型中，每日一次给予YH25448后，在皮下和颅内病变灶均引起非显著性、浓度依赖性的肿瘤消退，而未观察到如皮肤角化等其他异常表现。其血浆半衰期为5.9-6.8小时，肿瘤内与血浆的AUC_0-last比值为3.0-5.1。YH25448能很好地通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可超过抑制pEGFR所需的IC50值。在携有EGFR突变体的脑转移模型中，YH25448也表现出良好的肿瘤消退效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  兰泽替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 以93.7%的产率得到N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALT OF AN AMINOPYRIDINE DERIVATIVE COMPOUND, A CRYSTALLINE FORM THEREOF, AND A PROCESS FOR PREPARING THE SAME
  [FR] SEL D'UN COMPOSÉ DÉRIVÉ D'AMINOPYRIDINE, FORME CRISTALLINE DE CELUI-CI, ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺的新型甲磺酸盐，其新型晶体形式，以及其制备方法。更具体地说，本发明涉及N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐，在单独使用时以及与其他药物联合使用时具有优异的稳定性、溶解性和生物利用度，并具有高纯度、其晶体形式以及其制备方法。

  公开号：

  WO2018194356A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 palladium on activated charcoal 、 甲酸铵 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 、 正丁醇 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 兰泽替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF A SELECTIVE INHIBITOR AGAINST PROTEIN KINASE AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME
  [FR] INTERMÉDIAIRES UTILES POUR LA SYNTHÈSE D'UN INHIBITEUR SÉLECTIF VIS-À-VIS DE LA PROTÉINE KINASE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明提供了用于合成氨基嘧啶衍生物或其药用盐的中间体，该衍生物具有选择性抑制蛋白激酶的活性，特别是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有抑制活性；以及制备这些中间体的方法。此外，本发明还提供了用于上述过程的新型中间体以及制备这些中间体的方法。

  公开号：

  WO2019022487A1

文献信息

• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING EGFR MUTANT KINASE ACTIVITIES
  申请人：Yuhan Corporation

  公开号：US20160102076A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present invention provides a new group of protein kinase inhibitors, aminopyrimidine derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are useful for treating cell proliferative disease and disorder such as cancer and immune disease. The present invention provides methods for synthesizing and administering the protein kinase inhibitor compounds. The present invention also provides pharmaceutical formulations comprising at least one of the protein kinase inhibitor compounds together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefore. The invention also provides useful intermediates generated during the syntheses of the aminopyrimidine derivatives.

  本发明提供了一类新的蛋白激酶抑制剂，氨基嘧啶衍生物及其药用可接受的盐，用于治疗细胞增殖性疾病和紊乱，如癌症和免疫疾病。本发明提供了合成和给药蛋白激酶抑制剂化合物的方法。本发明还提供了包含至少一种蛋白激酶抑制剂化合物的药物配方，以及药用可接受的载体、稀释剂或辅料。该发明还提供了在合成氨基嘧啶衍生物过程中产生的有用中间体。
• [EN] NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES USING THE SAME<br/>[FR] NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES UTILES POUR LA SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS D'AMINOPYRIMIDINE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'AMINOPYRIMIDINE À L'AIDE DE CEUX-CI
  申请人：YUHAN CORP

  公开号：WO2019022486A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  The present invention provides a novel process for preparing an aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof having a selective inhibitory activity against protein kinases, especially against the protein kinases for mutant epidermal growth factor receptors. And also, the present invention provides novel intermediates useful for said process and processes for preparing the same.

  本发明提供了一种新型制备氨基嘧啶衍生物或其药用可接受盐的方法，具有对蛋白激酶的选择性抑制活性，特别是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有抑制活性。此外，本发明还提供了有用于该方法的新型中间体以及制备该中间体的方法。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'AMINOPYRIMIDINE
  申请人：YUHAN CORP

  公开号：WO2019022485A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  The present invention provides an improved process for preparing an aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof having a selective inhibitory activity against protein kinases, especially against the protein kinases for mutant epidermal growth factor receptors. And also, the present invention provides novel intermediates useful for said process and processes for preparing the same.

  本发明提供了一种改进的制备氨基嘧啶衍生物或其药用可接受盐的方法，具有对蛋白激酶具有选择性抑制活性，特别针对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶。此外，本发明还提供了用于该方法的新型中间体和制备相同的方法。
• AMINOPYRIMIDINE COMPOUND AND COMPOSITION COMPRISING SAME AND USE THEREOF
  申请人：Shenzhen Targetrx, Inc.

  公开号：EP3653622A1

  公开（公告）日：2020-05-20

  Provided are an aminopyrimidine compound as shown in formula (I), a polymorph, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a stereoisomer, an isotope variant, a hydrate or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition comprising same and the use thereof. The aminopyrimidine compound and the composition comprising same have excellent inhibition to protein kinases, and at the same time have better pharmacokinetic parameter characteristics, and can improve the drug concentration of the compound in animals, and thereby improve the efficacy and safety of the drug.

  本发明提供了一种如式(I)所示的氨嘧啶化合物、其多晶型、药学上可接受的盐、原药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶质，以及包含它们的药物组合物及其用途。本发明的氨嘧啶化合物及其组合物对蛋白激酶有很好的抑制作用，同时具有较好的药代动力学参数特性，可以提高化合物在动物体内的药物浓度，从而提高药物的疗效和安全性。
• N-HETEROAROMATIC AMIDE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF CANCER
  申请人：Shenzhen Forward Pharmaceuticals Co., Ltd.

  公开号：EP3950686A1

  公开（公告）日：2022-02-09

  The present application relates to azaaromatic amide derivatives for the treatment of cancer. Specifically, the present application relates to a preparation method and use of azaaromatic amide derivatives. The present application relates to azaaromatic amide derivatives and anilino-pyrimidine compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), and formula (V), and pharmaceutically acceptable salts thereof; the compounds or salts thereof can be used to treat or prevent a disease or disorder by regulating certain mutant forms of epidermal growth factor receptors. The present application also relates to a pharmaceutical composition comprising the compounds or salts thereof, and a method for treating various diseases mediated by EGFR, or HER2, or HER4 by using the compounds and salts thereof.

  本申请涉及用于治疗癌症的偶氮芳酰胺衍生物。具体地说，本申请涉及氮芳酰胺衍生物的制备方法和用途。本申请涉及由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)代表的偶氮芳酰胺衍生物和苯胺基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐；这些化合物或其盐可通过调节表皮生长因子受体的某些突变形式来治疗或预防疾病或紊乱。本申请还涉及一种包含上述化合物或其盐的药物组合物，以及一种通过使用上述化合物及其盐治疗由表皮生长因子受体（EGFR）或HER2或HER4介导的各种疾病的方法。