化合物BGT226 | 1245537-68-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 化合物BGT226
• 中文别名: NVP-BGT226;1-(3-三氟甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐；PI3KI型抑制剂(NVP-BGT226)；1-(3-三氟甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐
• 英文名称: BGT-226 maleate
• 英文别名: (Z)-but-2-enedioic acid;8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-[4-piperazin-1-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[4,5-c]quinolin-2-one
• CAS: 1245537-68-1
• 化学式: C32H29F3N6O6
• 分子量: 650.6
• InChiKey: YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N

物化性质

• 熔点：
  >215°C (dec.)
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.09
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

BGT226 (NVP-BGT226)是一种新型I型PI3K/mTOR抑制剂，作用于PI3Kα/β/γ，IC50分别为4 nM、63 nM和38 nM。Phase 1/2。

体外研究

生长抑制实验显示NVP-BGT226具有抗肿瘤活性。该化合物显著抑制细胞生长，IC50 < 20 nM，并在纳摩尔浓度时诱导癌细胞凋亡，IC50≤25 nM。NVP-BGT226的抗增殖和促凋亡效果不依赖于bcr-abl状态。它通过抑制AKT/mTOR信号通路激活产生作用，这种作用具有浓度和时间依赖性。

流式细胞仪分析显示，细胞在G0-G1期累积，随后在S期减少。NVP-BGT226作用于SCC4、TU183和KB细胞系，有效抑制生长，IC50为7.4到30.1 nM。此外，该化合物处理表达PIK3CA突变H1047R的Detroit 562和HONE-1细胞也有效抑制其生长。

TUNEL、caspase 3/7 和PARP分析表明NVP-BGT226通过凋亡路径诱导细胞死亡。此外，它还通过微管相关蛋白轻链3B-II的凝聚和上调及p62的降解来诱导自噬。Beclin1基因沉默或与自噬体抑制剂3-甲基腺苷一起处理可抑制NVP-BGT226诱导的自噬，并恢复菌落存活。

NVP-BGT226在纳摩尔浓度时作用于常见骨髓瘤细胞系和原代骨髓瘤细胞（如NCI-H929、U266、RPMI-8226和OPM2多发性骨髓瘤细胞），抑制其生长，这种效果存在时间和剂量依赖性。此外，NVP-BGT226还抑制蛋白激酶B(Akt)、P70S6k和4E-BP1的磷酸化，并完全抑制胰岛素类生长因子1、白细胞介素-6以及HS-5基质细胞条件培养基对骨髓瘤细胞生长的刺激作用。NVP-BGT226可作为治疗多发性骨髓瘤的新候选药物，它有效诱导凋亡和抑制增殖。

体内研究

NVP-BGT226在移植瘤动物模型中明显延迟肿瘤生长，并且这种作用具有剂量依赖性，同时伴随着p-p70 S6激酶细胞质表达的降低和自噬小体形成的抑制。在FaDu细胞移植瘤鼠模型中，NVP-BGT226也表现出抑制肿瘤生长的作用。

当按2.5 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量口服处理三周后，在第21天与对照组相比，引起肿瘤生长分别下降34.7%和76.1%。与雷帕霉素（Rapamycin）相比，NVP-BGT226在抑制肿瘤生长方面更有效，其治疗组的最终肿瘤体积明显小于LY294002处理组和对照组。

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• 1,3-Dihydro-Imidazo [4,5-C] Quinolin-2-Ones as Lipid Kinase Inhibitors
  申请人：Garcia-Echeverria Carlos

  公开号：US20080194579A1

  公开（公告）日：2008-08-14

  The invention relates to novel organic compounds of formula (I) processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof—alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds—for the treatment of an inflammatory or obstructive airway disease, such as asthma, disorders commonly occurring in connection with transplantation, or a proliferative disease, such as a tumor disease.

  本发明涉及公式（I）的新有机化合物，其制备方法，其在治疗人体或动物的过程中的应用，其单独或与一种或多种其他药物活性化合物结合使用，用于治疗炎症或阻塞性呼吸道疾病，如哮喘，与移植相关的常见疾病或增生性疾病，如肿瘤疾病。
• 1,3-DIHYDRO-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONES AS LIPID KINASE INHIBITORS
  申请人：Garcia-Echeverria Carlos

  公开号：US20100056558A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The invention relates to novel organic compounds of formula (I) processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof—alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds—for the treatment of an inflammatory or obstructive airway disease, such as asthma, disorders commonly occurring in connection with transplantation, or a proliferative disease, such as a tumor disease.

  本发明涉及公式（I）的新有机化合物，其制备方法，其在处理人或动物体的过程中的应用，其单独使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合使用，用于治疗炎症或阻塞性呼吸道疾病，如哮喘，与移植有关的常见疾病或增生性疾病，如肿瘤疾病。
• Imidazoquinolines as lipid kinase inhibitors
  申请人：Garcia-Echeverria Carlos

  公开号：US20120207751A1

  公开（公告）日：2012-08-16

  The invention relates to a combination comprising compounds of formula (I) and one or more other antiproliferative compounds, hormones or radiation, pharmaceutical preparations comprising the combination thereof, and the application thereof in a process for the treatment of tumors.

  本发明涉及一种组合物，包括式(I)的化合物和一种或多种其他抗增殖化合物、激素或辐射，以及包含该组合物的药物制剂，以及其在肿瘤治疗过程中的应用。
• 1,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ones as Lipid Kinase Inhibitors
  申请人：GARCIA-ECHEVERRIA Carlos

  公开号：US20110251202A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  The invention relates to novel organic compounds of formula (I) processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof—alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds—for the treatment of an inflammatory or obstructive airway disease, such as asthma, disorders commonly occurring in connection with transplantation, or a proliferative disease, such as a tumor disease.

  本发明涉及式(I)的新型有机化合物，其制备方法，其在用于治疗人或动物体内的过程中的应用，其使用-单独或与一种或多种其他药物活性化合物结合使用-用于治疗炎症性或阻塞性呼吸道疾病，如哮喘，与移植有关的常见疾病或增殖性疾病，如肿瘤疾病。