卢立康唑 | 187164-19-8

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 卢立康唑
• 中文别名: 卢利康唑；4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-叉-1-咪唑基乙腈；氯利康唑
• 英文名称: luliconazole
• 英文别名: (E)-(4R)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene(1H-imidazol-1-yl)acetonitrile；(2E)-2-[(4R)-4- (2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-2-imidazol-1-ylacetonitrile；(2E)-2-[(4R)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-2-imidazol-1-ylacetonitrile
• CAS: 187164-19-8
• 化学式: C₁₄H₉Cl₂N₃S₂
• 分子量: 354.284
• InChiKey: YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N

物化性质

• 熔点：
  152 °C
• 沸点：
  499.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙酸乙酯（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  92.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

luliconazole的代谢尚未确定。

The metabolism of luliconazole has yet to be determined.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：局部使用的卢利康唑在哺乳期尚未进行研究。由于它局部使用后吸收不良且与血浆蛋白结合度高，对哺乳婴儿的风险较低。避免应用于乳头区域，并确保婴儿的皮肤不直接接触到已治疗的皮肤区域。只有水溶性的乳膏或凝胶产品可以应用于乳房，因为软膏可能会使婴儿通过舔食接触到高水平的矿物石蜡。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Topical luliconazole has not been studied during breastfeeding. Because it is poorly absorbed after topical use and is highly plasma protein bound, it is a low risk to the nursing infant. Avoid application to the nipple area and ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. Only water-miscible cream or gel products should be applied to the breast because ointments may expose the infant to high levels of mineral paraffins via licking. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

luliconazole的血浆蛋白结合率> 99%。

Plasma protein binding of luliconazole is >99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

尽管 luliconazole 是局部应用的，但临床研究表明，在患有足癣的患者首次给药后，最大血浆浓度达到 0.40 ± 0.76 ng/mL（平均值 ± 标准差）发生在 16.9 ± 9.39 小时（平均值 ± 标准差）内。

Although luliconazole is administered topically, clinical studies have shown that after the first dose in patients with tina pedis, a maximum plasma concentration of 0.40 ± 0.76 ng/mL (mean ± SD) occurred in 16.9 ± 9.39 hours (mean ± SD).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

luliconazole的消除途径尚未确定。

The route of elimination of luliconazole has yet to be determined.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积未量化。

The volume of distribution was not quantified.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

luliconazole的清除尚未确定。

The clearance of luliconazole has yet to be determined.

来源:DrugBank

制备方法与用途

卢立康唑概述

卢立康唑是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物。它通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌生长。除用于治疗足癣、股癣和体癣外，还被开发用于甲癣（灰指甲）治疗，并已进入Ⅲ期临床阶段。

卢立康唑的开发与上市

卢立康唑最初由日本农药株式会社（Nihon Nohyaku Co., Ltd.）开发。2013年11月，美国FDA批准了1%卢立康唑乳膏上市，外用治疗趾间足癣、股癣和体癣，商品名为Luzu，并首次在北美地区上市。早在2005年4月，卢立康唑就在日本获批上市，商品名为Lulicon。2010年1月和2012年6月又分别在日本农药株式会社的优先获得下，在印度和中国上市。

专利保护

日本农药株式会社于1997年获得了卢立康唑作为抗真菌制剂的世界专利（WO 1997002821 A2），对其制备方法和应用进行了保护。此外，还申请了欧洲专利（EP0839035 A2）、中国专利（CN 1194582 A）和美国专利（US5900488A）。另外，WO 2007102241、US 8058303等也对卢立康唑的药用组合物和剂型进行了保护。

合成方法 第一种合成路线

首先使用BH3/THF和手性催化剂立体选择性地还原起始物1得到中间体2。接着，在MsCl和TEA的作用下，生成相应的甲磺酸酯3；然后，在氢氧化钾、DMSO条件下进行环合反应，最终得到卢立康唑。

第二种合成路线

以手性原料6为起始物，经甲磺酸酯化后生成中间体7。在特定条件下，通过环合反应同样可得卢立康唑。

药效学

卢立康唑是一种广谱抗真菌药物。低浓度的Luliconazole可抑制除接合菌的所有丝状真菌生长（MIC ≦0.004-0.125微克/毫升），皮肤癣菌最敏感（MIC ≦0.004-0.008 微克/毫升）。与对照药物相比，Luliconazole对毛癣菌表现更大的效力（MIC ≦ 0.00012-0.002 毫克/毫升），红色毛癣菌是最敏感的。它对抗白色念珠菌也有高活性（MIC范围：0.031-0.13 毫克/毫升），比其他药物更有效，但低于酮康唑、克霉唑、奈康唑和咪康唑。

体内研究

在有脚气的豚鼠模型中，Luliconazole（1%乳膏）治疗产生的临床效果略低于特比萘芬。然而，与拉诺康唑相比，Luliconazole表现出更优异的效果，这可能归因于其为严格的R-对映异构体而拉诺康唑是外消旋混合物。

以上概述、用途、合成方法和药效学等内容由Chemicalbook的侍艳编辑整理（2016-01-13）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卢立康唑 在 克罗米通 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 336.0h， 生成 (-)-(E)-[(4R)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolane-2-ylidene]-1H-imidazol-1-acetonitrile
  参考文献：
  名称：

  EXTERNAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION

  摘要：

  公开号：

  EP2005958B1
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-2',4'-二氯苯乙酮 在 N,N-diethylaniline borane 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 (S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 卢立康唑
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS OF R-(-)-(E)-[4-(2,4-DICHLOROPHENYL)-1,3-DITHIOLAN-2-YLIDENE]-1 -IMIDAZOLYLACETONITRILE-HA (LULICONAZOLE-HA) AS ANTIFUNGALS
  [FR] COMPOSÉS DE R-(-)-(E)-[4-(2,4-DICHLOROPHÉNYL)-1,3-DITHIOLAN-2-YLIDÈNE]-1-IMIDAZOLYLACÉTONITRILE-HA (LULICONAZOLE-HA) À TITRE D'ANTIFONGIQUES

  摘要：

  本发明涉及化合物R-（-）-（E）- [4-（2,4-二氯苯基）-1,3-二硫杂环戊烯-2-基]-1-咪唑乙腈HA，其中HA是一种酸；以及它们的制备过程。本发明还涉及使用化合物R-（-）-（E）- [4-（2,4-二氯苯基）-1,3-二硫杂环戊烯-2-基]-1-咪唑乙腈HA高产率和纯度制造luliconazole和其药学上可接受的盐或共晶体。本发明还针对该化合物R-（-）-（E）- [4-（2,4-二氯苯基）-1,3-二硫杂环戊烯-2-基]-1-咪唑乙腈HA在治疗真菌感染方面的应用。

  公开号：

  WO2017108972A1

文献信息

• Chemoenzymatic Synthesis of Luliconazole Mediated by Lipases
  作者：Thiago de S. Fonseca、Lara D. Lima、Maria da C. F. de Oliveira、Telma L. G. de Lemos、Davila Zampieri、Francesco Molinari、Marcos C. de Mattos

  DOI：10.1002/ejoc.201800250

  日期：2018.5.15

  based on biocatalysis was developed for the production of the potent antifungal compound luliconazole. The lipase Novozym 435® proved to be a robust biocatalyst for the key step, in which an enantiomerically pure β‐halohydrin was prepared in a reaction time of only 15 min. After a few more steps, luliconazole was obtained in good yield and with a high enantiomeric excess.

  开发了一种基于生物催化的新方法来生产有效的抗真菌化合物卢立康唑。事实证明，脂肪酶Novozym435®是关键步骤的强大生物催化剂，其中仅用15分钟即可制备对映体纯的β-卤代醇。再经过几步后，以高收率和高对映体过量获得卢立康唑。
• 一种唑类抗真菌药物的制备方法
  申请人：上海福乐医药科技有限公司

  公开号：CN111875595A

  公开（公告）日：2020-11-03

  本发明公开了一种唑类抗真菌药物的制备方法，包括：(a)(S)‑2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙醇与甲磺酰氯反应，经结晶得式(III)化合物晶体；(b)咪唑与氯乙腈反应，经结晶得1‑(氰甲基)咪唑晶体；(c)1‑(氰甲基)咪唑与二硫化碳在碱性条件下反应得式(VIII)化合物；(d)式(III)与式(VIII)化合物在碱性条件下反应得卢立康唑油状物；(e)将卢立康唑油状物溶解到乙腈中，向溶液中滴加水，析出晶体后趁热过滤得卢立康唑纯品。本发明选取工业上常见、廉价的原料，高效的制备符合药用的卢立康唑纯品，解决了卢立康唑纯化收率低，1‑(氰甲基)咪唑易吸水、易潮解，(S)‑2‑氯‑1‑(2,4‑二氯苯基)乙基甲磺酸酯常温下不稳定、易分解的技术问题。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF LULICONAZOLE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LULICONAZOLE
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2016092478A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  A process for the preparation of luliconazole and salts thereof is disclosed.

  揭示了一种制备卢利康唑及其盐的方法。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF LULICONAZOLE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LULICONAZOLE
  申请人：NALLA SURYA PRAKASH RAO

  公开号：WO2019150383A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The present invention discloses an improved process for preparation of Luliconazole in high yield and purity involving a novel intermediate i.e., (S)- 2,4-Dichloro-alpha-(chloro methyl)benzene methanol 4-chlorosulfonyl chloride.

  本发明揭示了一种改进的制备Luliconazole的高产率和高纯度工艺，涉及一种新型中间体，即(S)-2,4-二氯-α-(氯甲基)苯甲醇-4-磺酰氯。
• Development of an Enzymatic Process for the Synthesis of (<i>S</i>)-2-Chloro-1-(2,4-dichlorophenyl) Ethanol
  作者：Teng-Yun Wei、Jia-Wei Tang、Guo-Wei Ni、Hong-Yi Wang、Dong Yi、Fu-Li Zhang、Shao-Xin Chen

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00037

  日期：2019.9.20

  (S)-2-Chloro-1-(2,4-dichlorophenyl) ethanol (3) is a chiral intermediate in the synthesis of luliconazole ((R)-E-1). Here, we report a novel biopreparation of 3 by bioreduction of 2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl) ethanone (2) using recombinant Escherichia coli expressing LK08, a ketoreductase mutant from Lactobacillus kefiri, as a biocatalyst. The reaction conditions for the biotransformation including

  （S）-2-氯-1-（2,4-二氯苯基）乙醇（3）是卢立康唑（（R）-E -1）合成中的手性中间体。这里，我们报告了一种新的生物制剂3由2-氯-1-（2,4-二氯苯基）乙酮（中生物还原2使用重组）大肠杆菌表达LK08，从一个酮还原酶突变体乳杆菌kefiri，作为生物催化剂。生物转化的反应条件包括pH，温度，异丙醇和NADP +的浓度以及重组大肠杆菌的量优化了电池，以提高过程生产率。当在最佳条件下以300 g规模进行酶促工艺时，酮2完全转化为手性醇3，产品ee值> 99％。此外，分离出3，并以38％的收率和99％的ee化学合成卢立康唑。这项研究提出了一种生产（R）-E -1的有效和具有成本效益的化学酶方法。