醋酸乌利司他 | 126784-99-4

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 避孕药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 醋酸乌利司他
• 中文别名: (11b)-17-(乙酰氧基)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；曲美布汀；(11b)-17-(乙酰氧基)-11-(4-(二甲基氨基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；醋酸优力司特
• 英文名称: ulipristal acetate
• 英文别名: CDB-2914；17α-acetoxy-11β-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione；Ulipristal；[(8S,11R,13S,14S,17R)-17-acetyl-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate
• CAS: 126784-99-4
• 化学式: C₃₀H₃₇NO₄
• mdl: MFCD00899035
• 分子量: 475.628
• InChiKey: OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185 ºC
• 沸点：
  640.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  可溶于氯仿、乙酸乙酯、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.566
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

口服紧急避孕药——醋酸乌利司他

醋酸乌利司他是一种新型口服紧急避孕药，是美国目前市售的新一代紧急避孕药Ella的活性化学成分。它不仅能在妇女无保护性交后长达120小时内用药，且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，同时其安全性和耐受性均很好。相比目前最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮，醋酸乌利司他的临床适用性更广，具有预防更多意外妊娠的潜力。

醋酸乌利司他由HRA制药公司开发，在2010年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并以商品名Ella销售。该药适用于无保护的性行为或已知或怀疑避孕失败后120小时内预防妊娠。醋酸乌利司他是选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用。有研究发现，在接近排卵日给药时，它能比左炔诺孕酮更有效地抑制排卵。

药理作用

醋酸乌利司他（ulipristal acetate）是一种孕酮激动剂/拮抗剂，其主要作用机制是通过抑制或延迟排卵。然而，子宫内膜的改变也可能参与产生疗效的过程。它与人体内的孕酮受体结合，从而阻止孕酮与其受体的结合。

醋酸乌利司他的药效依赖于月经周期中给药的时间。在卵泡增生中期给药时，可以抑制卵泡生成并降低雌二醇浓度；在促黄体激素高峰期给药时，则可使卵泡延迟破裂5～9天。早期黄体会导致子宫内膜成熟明显延迟，但可以使子宫内膜厚度减少0.6±2.2mm（平均值±SD）。

药代动力学

吸收： 在空腹条件下，20位妇女单次单剂量给予醋酸乌利司他，其最高血浆浓度分别在0.9小时和1小时内达到176ng/mL和69ng/mL。与高脂早餐共同服用时，该药的平均Cmax较空腹状态低40%，延迟吸收约一倍时间。

代谢： 醋酸乌利司他主要通过肝脏进行代谢，并可通过尿液排泄。

知识产权情况

原研厂家在中国申请了醋酸乌利司他片剂以及适应症和用法的专利，目前尚未授权，不存在知识产权障碍。

其他临床研究

2012年2月2日出版的《新英格兰医学杂志》报道了两项临床试验结果，显示醋酸乌利司他对治疗子宫肌瘤的效果优异。研究发现，在控制出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛方面，它均优于安慰剂，并可与亮丙瑞林相媲美。

据统计，约四分之一的女性患有子宫肌瘤症状。作为一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，亮丙瑞林自1995年批准用于治疗子宫肌瘤以来一直占据主导地位。醋酸乌利司他能否成功取代它作为术前药物治疗的选择，还需进一步试验来确定。

总之，醋酸乌利司他作为一种新型口服紧急避孕药，在延长用药时间、提高紧急避孕效力以及改善患者耐受性方面显示出巨大潜力。此外，其在子宫肌瘤治疗中的潜力也为未来研究提供了新的方向。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸乌利司他 在 盐酸羟胺 、 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.75h， 以55.5%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] ULIPRISTAL ACETATE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS D'ULIPRISTAL ACÉTATE

  摘要：

  本发明涉及一般式(I)化合物的抗孕酮作用剂和其制备方法。本发明还涉及其药物组合物和使用相同的治疗方法。

  公开号：

  WO2019186450A1
• 作为产物：
  描述：

  3,3-ethylenedioxy-5α-hydroxy-17α-acetoxy-11β-4-(N,,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-9-en-20-one 在 水 、 碘 、 溶剂黄146 、 1,2-二溴乙烷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.5h， 以82%的产率得到醋酸乌利司他
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PREPARING 17 alpha-ACETOXY-11beta-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION DE 17 DOLLAR G(A)-ACETOXY-11 DOLLAR G(B)-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, D'INTERMEDIAIRES DE CEUX-CI ET PROCEDES DE PREPARATION DESDITS INTERMEDIAIRES

  摘要：

  公开号：

  WO2004078709A3

文献信息

• 一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法
  申请人：成都化润药业有限公司

  公开号：CN104530169B

  公开（公告）日：2017-09-12

  本发明公开一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，醋酸乌利司他的制备方法包括以3,3‑(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3,17‑二酮为原料，通过与乙炔钠或乙炔钾反应得到化合物III，再经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV，接着与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V，再与苯基次磺酸氯反应得到化合物VI，再分别与甲醇钠、亚磷酸三甲酯反应得到化合物VII，经水解并脱去保护基得到化合物VIII，最后乙酰化反应得到醋酸乌利司他，反应式如下：该方法合成路线短、反应条件温和、产品收率和纯度高、成本低廉且质量稳定可控，适合工业化生产。
• First synthesis and characterization for the stereoisomers of Ulipristal acetate
  作者：Yi Zhao、Xiaolong Li、Hong Liu、Yongguo Yu、Li Hai、Li Guo、Yong Wu

  DOI：10.1016/j.steroids.2014.12.009

  日期：2015.3

  The three stereoisomers, 11α,17α-isomer I, 11α,17β-isomer II and 11β,17β-isomer III are related substances of the selective progesterone receptor modulator Ulipristal acetate. Herein, we presented an efficient and practical synthesis approach to deliver these three stereoisomers for the first time, and also confirmed the structure of the key intermediate 5a by single-crystal X-ray analysis. Our research

  三种立体异构体，11α,17α-异构体 I、11α,17β-异构体 II 和 11β,17β-异构体 III 是选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他的相关物质。在此，我们首次提出了一种高效实用的合成方法来传递这三种立体异构体，并通过单晶 X 射线分析确认了关键中间体 5a 的结构。我们的研究将为有机化学家研究醋酸乌利司他的杂质谱提供巨大帮助。
• Method for preparing ulipristal acetate and key intermediate thereof
  申请人：Utopharm(Shanghai) Co., Ltd

  公开号：US20140296510A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  A method as well as new intermediates for preparing Ulipristal acetate (a compound I) and a method for preparing the new intermediates are provided. The intermediate in a constitutional formula IV is conductive to reacting with methyl lithium or methyl Grignard reagent, a protective group is easy to be removed after a reaction, side reactions are few, a mid-term treatment is simple, the reagents used are cheap, costs are low and a yield is high, if a compound in a constitutional formula V is obtained by the reaction of a compound in a constitutional formula III and the intermediate in the constitutional formula IV, the yield of a two-step reaction is 75%, a purity is above 98%. wherein R is defined in the specification.

  提供了一种制备乌利普利斯特酸乙酯（化合物I）的新方法以及新中间体的方法。在结构式IV中的中间体有利于与甲基锂或甲基格氏试剂反应，反应后易于去除保护基，副反应较少，中期处理简单，所使用的试剂便宜，成本低且产率高，如果通过结构式III中的化合物与结构式IV中的中间体的反应获得结构式V中的化合物，则两步反应的产率为75％，纯度高于98％。其中R在规范中有定义。
• 一种醋酸乌利司他的合成方法
  申请人：广州市桐晖药业有限公司

  公开号：CN107629107B

  公开（公告）日：2020-06-09

  本发明公开了一种醋酸乌利司他的合成方法，所述方法包括下列步骤：1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；3)化合物VII与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；4)化合物VIII水解得到化合物IX；5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的反应条件相对温和，不易产生脱甲基乌利司他或氮氧化乌利司他，生产过程更可控。
• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2021097046A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The disclosure relates to anti-cancer compounds which are anti-cancer PARP inhibitors of formula Al, A2, A3 or A4 conjugated by a linker to a steroid, whereby the steroid targets the conjugate to the nucleus, as well as to methods for their preparation and use. (I)

  该披露涉及抗癌化合物，这些化合物是公式Al、A2、A3或A4的抗癌PARP抑制剂，通过连接剂与类固醇结合，从而使类固醇将该共轭物靶向到细胞核，以及其制备和使用的方法。