醋酸乌利司他中间体 | 159811-51-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 醋酸乌利司他中间体
• 中文别名: 乌利司他；11Beta-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17Alpha-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；11B-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17a-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；19-Norpregna-4,9-二烯-3,20-二酮,11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-,(11β)-；19-Norpregna-4,9-diene-3,20-dione，11- [4-(二甲基氨基)苯基] -17-羟基-，(11β)-
• 英文名称: 11β-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
• 英文别名: ulipristal acetate；CDB-3236；11β-[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-19-norpregn-4,9-diene-3,20-dione；Ulipristal；(8S,11R,13S,14S,17R)-17-acetyl-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 159811-51-5
• 化学式: C₂₈H₃₅NO₃
• 分子量: 433.591
• InChiKey: HKDLNTKNLJPAIY-WKWWZUSTSA-N

物化性质

• 沸点：
  638.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  57.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Ulipristal 通过 CYP3A4 代谢，在一定程度上也通过 CYP1A2 代谢，转化为单去甲基化（活性）和双甲基化（非活性）代谢物。

Ulipristal is metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2 into mono-demethylated (active) and di-methylated (inactive) metabolites.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：Ulipristal 是一种选择性孕酮受体调节剂，单次剂量用作紧急事后避孕药。目前没有关于在哺乳期间使用Ulipristal的临床信息；然而，乳汁中的量是低的。如果母亲需要使用Ulipristal，这不是停止哺乳的理由。一些较旧的资料建议在服用一剂后24小时内暂停哺乳，但根据当前FDA批准的标签，这不再是必需的。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Ulipristal is a selective progesterone receptor modulator used in a single dose as an emergency postcoital contraceptive. No information is available on the clinical use of ulipristal during breastfeeding; however, amounts in milk are low. If ulipristal is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding. Some older sources recommend withholding breastfeeding for 24 hours after a dose, but this is no longer a requirement according to current FDA-approved labeling. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

94%与血浆蛋白如白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白（VLDL、LDL和HDL-由于它的亲脂性）结合

>94% bound to plasma proteins such as albumin, alpha1-acid glycoprotein, lipoproteins (VLDL, LDL, and HDL- due to its lipophillic nature)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tmax，健康受试者，单次口服剂量 = 60-90分钟；Cmax，健康受试者，单次口服剂量 = 176 ± 89 ng/mL；AUC(0-∞)，健康受试者，单次口服剂量 = 556 ± 260 ng·h/mL； 其中： - Tmax 表示达到最高血药浓度的时间 - Cmax 表示最高血药浓度 - AUC(0-∞) 表示血药浓度-时间曲线下的面积，代表药物的总暴露量

Tmax, healthy subjects, single oral dose = 60-90 minutes; Cmax, healthy subjects, single oral dose = 176 ± 89 ng/mL; AUC(0-∞), healthy subjects, single oral dose = 556 ± 260 ng·h/mL;

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均口服清除率，单次口服剂量，健康受试者（CL/F）= 76.8 ± 64.0 升/小时

Mean oral clearance, single oral dose, healthy subject (CL/F) = 76.8 ± 64.0L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  室温下应存放在干燥且密封的容器中。

制备方法与用途

醋酸乌利司他

醋酸乌利司他是美国目前市售的新一代紧急避孕药Ella的活性化学成分，是一种新型口服紧急避孕药。它不仅能在无保护性交后长达120小时内使用，而且紧急避孕效力不会因延迟用药而下降。此外，其安全性和耐受性也表现良好。与最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸乌利司他的临床适用范围更广，具有预防更多意外妊娠的潜力。

醋酸乌利司他由HRA制药公司开发，在2010年8月获得美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Ella。它适用于无保护性行为或已知或怀疑避孕失败后的120小时内使用，主要用于预防妊娠。作为一种选择性的孕酮受体调节剂，醋酸乌利司他主要通过抑制排卵来发挥紧急避孕作用。研究发现，在接近排卵日时给药后，醋酸乌利司他能更有效地抑制排卵，这提示它可能具有更强的紧急避孕效力。

生物活性

Ulipristal（CDB 3236）是一种选择性的孕酮受体调节剂，能够与孕激素受体结合，从而抑制孕酮介导的基因表达，并干扰生殖系统中孕激素的作用。

体内研究

Ulipristal 可能抑制子宫平滑肌瘤的增长。通过抑制或延迟排卵及影响内膜组织，它可以作为紧急避孕药使用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸乌利司他中间体 在 碘 、 calcium oxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 生成 N-去甲基乌利司他
  参考文献：
  名称：

  Oxidative demethylation of 4-substituted N,N-dimethylanilines with iodine and calcium oxide in the presence of methanol

  摘要：

  对位取代的N,N-二甲基芳基胺与碘-氧化钙在四氢呋喃-甲醇中反应，可获得高产率的N-甲基芳基胺。

  DOI：

  10.1039/c39940001985
• 作为产物：
  描述：

  11β-(4-N,N-dimetnylaminophenyl)-17α-ethynyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene-3-one 在 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 醋酸乌利司他中间体
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS AND INTERMEDIATE FOR PREPARATION OF ULIPRISTAL
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ ET NOUVEL INTERMÉDIAIRE POUR PRÉPARATION D'ULIPRISTAL

  摘要：

  本发明涉及一种用于制备尤利普利斯塔尔（I）的新型工艺，该工艺包括将17-α-乙炔基-17-β-羟基-11-β-(4-N，N-二甲胺基苯基)-9-诺孕烯-4,9-二烯-3-酮（III）与苯基亚砜氯化物（IVa）或对硝基苯基亚砜氯化物（IVb）在有机碱和溶剂存在下反应，分别得到亚砜氧化物（Va）或（Vb）。亚砜氧化物（Va）或（Vb）与醇性溶剂中的碱金属烷氧化物反应，随后经过水酸处理。本发明还涉及新型中间体11-β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-21(对硝基苯基亚砜基)-19-诺孕烯-4(5)，9(10)，17(20) 20-四烯-3-酮（Vb）。

  公开号：

  WO2014060888A1

文献信息

• 一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法
  申请人：成都化润药业有限公司

  公开号：CN104530169B

  公开（公告）日：2017-09-12

  本发明公开一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，醋酸乌利司他的制备方法包括以3,3‑(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3,17‑二酮为原料，通过与乙炔钠或乙炔钾反应得到化合物III，再经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV，接着与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V，再与苯基次磺酸氯反应得到化合物VI，再分别与甲醇钠、亚磷酸三甲酯反应得到化合物VII，经水解并脱去保护基得到化合物VIII，最后乙酰化反应得到醋酸乌利司他，反应式如下：该方法合成路线短、反应条件温和、产品收率和纯度高、成本低廉且质量稳定可控，适合工业化生产。
• First synthesis and characterization for the stereoisomers of Ulipristal acetate
  作者：Yi Zhao、Xiaolong Li、Hong Liu、Yongguo Yu、Li Hai、Li Guo、Yong Wu

  DOI：10.1016/j.steroids.2014.12.009

  日期：2015.3

  The three stereoisomers, 11α,17α-isomer I, 11α,17β-isomer II and 11β,17β-isomer III are related substances of the selective progesterone receptor modulator Ulipristal acetate. Herein, we presented an efficient and practical synthesis approach to deliver these three stereoisomers for the first time, and also confirmed the structure of the key intermediate 5a by single-crystal X-ray analysis. Our research

  三种立体异构体，11α,17α-异构体 I、11α,17β-异构体 II 和 11β,17β-异构体 III 是选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他的相关物质。在此，我们首次提出了一种高效实用的合成方法来传递这三种立体异构体，并通过单晶 X 射线分析确认了关键中间体 5a 的结构。我们的研究将为有机化学家研究醋酸乌利司他的杂质谱提供巨大帮助。
• Method for preparing ulipristal acetate and key intermediate thereof
  申请人：Utopharm(Shanghai) Co., Ltd

  公开号：US20140296510A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  A method as well as new intermediates for preparing Ulipristal acetate (a compound I) and a method for preparing the new intermediates are provided. The intermediate in a constitutional formula IV is conductive to reacting with methyl lithium or methyl Grignard reagent, a protective group is easy to be removed after a reaction, side reactions are few, a mid-term treatment is simple, the reagents used are cheap, costs are low and a yield is high, if a compound in a constitutional formula V is obtained by the reaction of a compound in a constitutional formula III and the intermediate in the constitutional formula IV, the yield of a two-step reaction is 75%, a purity is above 98%. wherein R is defined in the specification.

  提供了一种制备乌利普利斯特酸乙酯（化合物I）的新方法以及新中间体的方法。在结构式IV中的中间体有利于与甲基锂或甲基格氏试剂反应，反应后易于去除保护基，副反应较少，中期处理简单，所使用的试剂便宜，成本低且产率高，如果通过结构式III中的化合物与结构式IV中的中间体的反应获得结构式V中的化合物，则两步反应的产率为75％，纯度高于98％。其中R在规范中有定义。
• 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方 法
  申请人：常州四药制药有限公司

  公开号：CN105566432B

  公开（公告）日：2017-11-03

  本发明提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备方法，具体地说，提供了新化合物杂质A(化合物A)、G(化合物G)、H(化合物H)、I(化合物I)或J(化合物J)，并还提供所述杂质的检测方法及其用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析的用途。
• [EN] INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF ULIPRISTAL ACETATE AND ITS 4'-ACETYL ANALOGUE<br/>[FR] PROCÉDÉ INDUSTRIEL POUR LA SYNTHÈSE D'ACÉTATE D'ULIPRISTAL ET DE SON ANALOGUE 4'-ACÉTYLE
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2015049637A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The present invention relates to a new process for the synthesis of compounds of formula (I) (wherein the meaning of R is dimethylamino or acetyl group) using the compound of formula (II) (wherein the meaning of R is dimethylamino or 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl group) as starting material, as well as to the intermediate of the process.

  本发明涉及一种新的合成化合物的方法，该化合物的结构式为(I)（其中R代表二甲胺基或乙酰基），使用结构式为(II)的化合物作为起始物质（其中R代表二甲胺基或2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷基），以及该方法的中间体。