(P)-1-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-oxo-N-(thiazol-2-yl)-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (P)-1-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-oxo-N-(thiazol-2-yl)-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide
• 英文别名: 1-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxo-N-(1,3-thiazol-2-yl)quinoline-6-sulfonamide
• 化学式: C₂₀H₁₄F₃N₃O₄S₂
• 分子量: 481.476
• InChiKey: RPJTYRXEXCJTKB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4 -溴- 2 - 碘苯甲胺 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 磺酰氯 、 sodium methylate 、 palladium diacetate 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 (R)-2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-binaphthyl 、 N,N-二异丙基乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.27h， 生成 (P)-1-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-oxo-N-(thiazol-2-yl)-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  磺酰胺类作为选择性Na V 1.7抑制剂：优化药效，药代动力学和代谢特性，以获得在体内活性表现出强健的对映异构体喹啉酮（AM-0466）

  摘要：

  由于其强大的遗传学验证，Na V 1.7作为治疗疼痛的靶标引起了人们的极大兴趣。我们以前曾报道过许多结构上不同的双环杂芳基磺酰胺盐，它们是Na V 1.7抑制剂，与其他Na V同工型相比，具有较高的选择性。在此，我们报告了一系列阻转异构的喹啉酮磺酰胺抑制剂[双环磺酰胺化合物作为钠通道抑制剂]的发现和优化及其制备方法。WO 2014201206， 2014]的Na V 1.7，这表明的Na纳摩尔抑制V 1.7和比其他钠通道亚型表现出高水平的选择性。在优化了包括PXR活化，CYP2C9抑制和CYP3A4 TDI在内的代谢和药代动力学特性后，将几种化合物推入了体内靶标参与和功效模型。在小鼠中进行测试时，化合物39（AM-0466）在组胺诱导的瘙痒性Na V 1.7依赖性模型（瘙痒）中以及在辣椒素诱导的痛觉伤害模型中均表现出强大的药效学活性，而在开腹中没有任何混淆作用现场活动。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01850

文献信息

• US9458152B2
  申请人：——

  公开号：US9458152B2

  公开（公告）日：2016-10-04
• Sulfonamides as Selective Na_V1.7 Inhibitors: Optimizing Potency, Pharmacokinetics, and Metabolic Properties to Obtain Atropisomeric Quinolinone (AM-0466) that Affords Robust in Vivo Activity
  作者：Russell F. Graceffa、Alessandro A. Boezio、Jessica Able、Steven Altmann、Loren M. Berry、Christiane Boezio、John R. Butler、Margaret Chu-Moyer、Melanie Cooke、Erin F. DiMauro、Thomas A. Dineen、Elma Feric Bojic、Robert S. Foti、Robert T. Fremeau、Angel Guzman-Perez、Hua Gao、Hakan Gunaydin、Hongbing Huang、Liyue Huang、Christopher Ilch、Michael Jarosh、Thomas Kornecook、Charles R. Kreiman、Daniel S. La、Joseph Ligutti、Benjamin C. Milgram、Min-Hwa Jasmine Lin、Isaac E. Marx、Hanh N. Nguyen、Emily A. Peterson、Gwen Rescourio、John Roberts、Laurie Schenkel、Roman Shimanovich、Brian A. Sparling、John Stellwagen、Kristin Taborn、Karina R. Vaida、Jean Wang、John Yeoman、Violeta Yu、Dawn Zhu、Bryan D. Moyer、Matthew M. Weiss

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01850

  日期：2017.7.27

  genetic validation, NaV1.7 has attracted significant interest as a target for the treatment of pain. We have previously reported on a number of structurally distinct bicyclic heteroarylsulfonamides as NaV1.7 inhibitors that demonstrate high levels of selectivity over other NaV isoforms. Herein, we report the discovery and optimization of a series of atropisomeric quinolinone sulfonamide inhibitors [Bicyclic

  由于其强大的遗传学验证，Na V 1.7作为治疗疼痛的靶标引起了人们的极大兴趣。我们以前曾报道过许多结构上不同的双环杂芳基磺酰胺盐，它们是Na V 1.7抑制剂，与其他Na V同工型相比，具有较高的选择性。在此，我们报告了一系列阻转异构的喹啉酮磺酰胺抑制剂[双环磺酰胺化合物作为钠通道抑制剂]的发现和优化及其制备方法。WO 2014201206， 2014]的Na V 1.7，这表明的Na纳摩尔抑制V 1.7和比其他钠通道亚型表现出高水平的选择性。在优化了包括PXR活化，CYP2C9抑制和CYP3A4 TDI在内的代谢和药代动力学特性后，将几种化合物推入了体内靶标参与和功效模型。在小鼠中进行测试时，化合物39（AM-0466）在组胺诱导的瘙痒性Na V 1.7依赖性模型（瘙痒）中以及在辣椒素诱导的痛觉伤害模型中均表现出强大的药效学活性，而在开腹中没有任何混淆作用现场活动。