地拉普利 | 83435-66-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 地拉普利
• 中文别名: N-[N-[(S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚满-2-基)甘氨酸
• 英文名称: delapril
• 英文别名: N-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycine；2-[(2S)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanamido]acetic acid；N-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-N-(2-indanyl)glycine；Adecut；delarpil；2-[2,3-dihydro-1H-inden-2-yl-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoyl]amino]acetate
• CAS: 83435-66-9
• 化学式: C₂₆H₃₂N₂O₅
• mdl: MFCD00865804
• 分子量: 452.55
• InChiKey: WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N

物化性质

• 沸点：
  659.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：0.005（最大浓度 mg/mL）；0.01（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.423
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

化学性质
盐酸地拉普利（Delapril Hydrochloride）的化学式为C₂₆H₃₂N₂O₅·HCl。熔点在166-170℃（分解），其比旋光度[α]₂₂^D+18.5（C=1，甲醇）。该化合物从丙酮-盐酸中结晶得到。

用途
盐酸地拉普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，对ACE的阻断活性是卡托普利的十倍，并且在血浆中的ACE有良好的阻断作用，持续时间长。适用于原发性高血压、肾性高血压及肾血管性高血压等疾病的治疗。

生产方法
盐酸地拉普利可以通过以下步骤合成：

1. 以2-茚满酮为原料，通过五步反应得到。

   • 将40g 2-茚满酮、78g甘氨酸叔丁酯·H₃PO₃络合物（参见Anderson G W等，JACS，1960，82：3359）、150ml水和300ml甲醇混合。
   • 在水浴和搅拌下，在15分钟内分批加入23g NaBH₃CN。加毕再搅拌4小时。
   • 加入400ml 20%磷酸和200ml水稀释后，用500ml氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余的油状物用乙醇-水结晶得到化合物（Ⅰ），收率63%，熔点54-55℃。

2. 将21.8g N-苄氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氢呋喃，-15℃搅拌下滴入8.5g氯甲酸乙酯。加毕再搅拌。

   • 然后加入上述制得的化合物（Ⅰ），在0-5℃下反应4小时，过滤除去固体物质。

3. 将滤液加入到300ml乙酸中，并用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将剩余物溶于甲醇和三氟化硼-乙醚络合物中，滴加1mol/L盐酸溶液，结晶得到氢溴酸地拉普利。

4. 在搅拌下，将16.2g氢溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氢钠和500ml水中所成的溶液。用1mol/L盐酸酸化至pH=4后分出乙酸乙酯层并用水洗，无水硫酸镁干燥。

   • 加入20ml 7mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液，减压浓缩后再加入250ml乙醚和250ml石油醚产生盐酸地拉普利沉淀（11g），收率74%，用丙酮-1mol/L盐酸重结晶得到无色片状晶体。

另一种合成途径是化合物(I)直接与化合物(V)缩合，然后进行水解成盐：

1. 以0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)，溶于10ml二甲基甲酰胺。

   • 在搅拌下滴加0.2g DEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌反应1小时后用水稀释，用300ml乙酸乙酯提取。

   • 提取液依次用10%磷酸(2×50ml)、20ml 1mol/L氢氧化钠和水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后的油状剩余物硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2:1～1:1)洗脱得到化合物(IV)，收率68%，[α]₂₂^D-12.5°(c=0.9，甲醇)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地拉普利 生成 盐酸地拉普利杂质5
  参考文献：
  名称：

  OKA, YOSHIKAZU;NISHIKAWA, KOHEI;MIYAKE, AKIO

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  delapril benzyl ester 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以91%的产率得到地拉普利
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMIDES OF N-[1-(S)-(ETHOXYCARBONYL)-3-PHENYLPROPYL]-L-ALANINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AMIDES DE N-[1-(S)-(ÉTHOXYCARBONYL)-3-PHÉNYLPROPYL]-L-ALANINE

  摘要：

  描述了一种制备N-[1-(S)-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸酰胺的方法。该工艺可用于从N-[1-(S)-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸出发，通过与适当的胺类反应，生产关键中间体，最终生产ACE抑制剂，如雷米普利、依那普利、喹那普利、群多普利、地拉普利和莫昔普利。

  公开号：

  WO2014202659A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。