头孢卡品酯 | 105889-45-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 头孢卡品酯
• 中文别名: (6R,7R)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯；(6R,7R)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯
• 英文名称: cefcapene pivoxil
• 英文别名: 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoyl]amino]-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 105889-45-0
• 化学式: C₂₃H₂₉N₅O₈S₂
• 分子量: 567.644
• InChiKey: WVPAABNYMHNFJG-QDVBXLKVSA-N

物化性质

• 熔点：
  158-164°C
• 沸点：
  888.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO、温水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  247
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 海关编码：
  2942000000

制备方法与用途

化学性质

头孢卡品 (Cefcapene, S-1006)：C₁₇H₁₉N₂S₂O₆。[135889-00-8]。

盐酸头孢卡品酯（Cefcapene Pivoxil Hydrochloride）：C₂₃H₂₉N₅O₈S₂·HCI。

用途

这是一种属于头孢菌素类的药物。它是一种前体药物，通过解离成游离酸而发挥作用，并且可以口服。

生产方法

1. 将化合物(Ⅱ)(0.5 mmol)与三乙胺(76 μl, 0.55 mmol)溶解于4 ml二氯甲烷中。然后加入甲磺酰氯(40 μl, 0.52 mmol)，在-50℃下搅拌4小时。随后，滴加化合物(I)(0.6 mmol)和TEA(180 μl, 1.3 mmol)的二氯甲烷溶液，在同样温度下再搅拌3小时。加入稀盐酸酸化后，用乙酸乙酯进行萃取。提取液先用盐水洗涤，再用稀碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并浓缩。随后使用硅胶柱层析，以乙酸乙酯和二氯甲烷(1:2)的混合物洗脱。得到化合物(Ⅲ)，收率86%。

2. 化合物(Ⅲ)(885 mg, 1.23 mmol)溶解于苯甲醚与二氯甲烷（体积比为3.3 ml和8.3 ml）的混合液中，在冰浴冷却条件下，加入三氟乙酸(1.9 ml)，在0℃下搅拌2小时。反应液浓缩后，剩余物用乙醚和石油醚浸渍，得到淡棕色化合物(Ⅳ)的粗品，并直接用于下一步反应。

3. 化合物(Ⅳ)(3.45 g, 6 mmol)与碳酸钾(1.65 g, 7.2 mmol)悬浮于二甲基甲酰胺（35 ml）中，在-40℃下加入特戊酰氧甲基碘(POMI)(1.15 ml, 6.8 mmol)，反应1.5小时。将反应液与10%磷酸混合，再用乙酸乙酯进行萃取。提取液依次用盐水和水洗涤后干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯-苯(2:1)的洗脱液得到无色结晶化合物(V)，收率51.1%。

4. 化合物(V)(2.7 g, 4.04 mmol)溶解于二氯甲烷（10 ml）中，在室温下加入30 ml三氟乙酸，反应1.5小时。反应液浓缩后，剩余物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用水洗，干燥并浓缩。最终通过硅胶柱层析，以乙酸乙酯-二氯甲烷(2:1)的洗脱液得到淡黄色粉末状头孢卡品，收率73%。

5. 将上述淡黄色粉末溶解于乙酸乙酯中，并与溶有盐酸的乙酸乙酯溶液混合。通过沉淀反应得到结晶性粉末，过滤后用乙酸乙酯和甲醇洗涤，最终获得1.4 g头孢卡品酯盐酸盐，收率53.7%（以化合物(V)计）。

另外，头孢卡品也可以从化合物(Ⅲ)出发。将三氯化铝(40.2 g, 0.3 mol)溶解于苯甲醚中，在-30℃下加入化合物(Ⅲ)(43.4 g, 0.06 mol)的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。加入430 mL、1 mol/L的盐酸，并再加210 ml二氯甲烷。分出水层，用稀碳酸氢钠水溶液调整pH值至3.5时沉淀出现淡棕色固体。过滤收集该固体，并将其溶解于包含24 g碳酸氢钠、530 mL水、7.4 mL三氟乙酸和1 mol/L盐酸的混合物中，调至pH=7.5后分出水层。再次加入浓盐酸调整pH值至3.5时得到无色固体。过滤洗涤干燥后，得到28.5 g头孢卡品，收率87.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  头孢卡品酯 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 4-甲基-2-戊酮 为溶剂， 反应 3.5h， 以78%的产率得到(丙酰氧基)甲基7-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基}-3-[(氨基甲酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
  参考文献：
  名称：

  A Practical Synthesis of Cefcapene Pivoxil

  摘要：

  Cefcapene pivoxil 单盐酸盐一水合物是一种广谱的三代头孢菌素，适用于口服给药。其制备方法是通过反应源自7β-氨基头孢烯酸（7-HACA）的7β-氨基-3-（羟甲基）头孢烯酸的三个中心。先将7-HACA与(Z)-2-[2-（Boc-氨基）噻唑-4-基]戊-2-烯酸偶联，随后用氯磺酰异氰酸酯进行氨基甲酰化，并用二异丙胺沉淀，得到了关键中间体，在连续过程中噻唑侧链和氨基甲酰基分别引入到7-HACA的7-氨基和3-羟甲基基团中。之后，该中间体与戊酸氧甲基碘进行酯化，完成C4羧基的修饰，得到Boc-cefcapene pivoxil，最终通过经济的Boc去除和随后的盐酸盐形成成功合成目标产物，整体收率为36%，规模在十克级。这种合成方法为生产cefcapene pivoxil 单盐酸盐一水合物提供了便捷的途径，操作简单，分离易行，收率良好，具有工业生产的潜在价值。

  DOI：

  10.1055/s-0031-1289654
• 作为产物：
  描述：

  (Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸 在 potassium carbonate 、 甲基磺酰氯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 头孢卡品酯
  参考文献：
  名称：

  7个带有C-3取代基的β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-3-（取代）-2-丙烯酰基氨基] -3-头孢的合成及其构效关系。

  摘要：

  一系列7个β-[（（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-3-（取代）-2-丙烯酰基氨基] -3- Cephe m-4-羧酸的合成及生物活性描述了-3个取代及其新戊酰氧基甲基酯。这些酸化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均显示出有效的抗菌活性。发现该系列中所选化合物的新戊酰氧基甲基酯在小鼠中被小肠很好吸收。最终选择了新戊酰氧基甲基7β-[（（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酰氨基] -3-氨基甲酰氧基甲基-3-cephem-4-羧化酶盐酸盐水合物（S-1108）用于临床评估。

  DOI：

  10.7164/antibiotics.47.466

文献信息

• Novel heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as B-lactamase inhibitors and antibacterials
  申请人：AVENTIS PHARMA S.A.

  公开号：US20040097490A1

  公开（公告）日：2004-05-20

  The invention relates to novel heterocyclic compounds of general formula (I) and to their salts with a base or an acid: 1 The invention also relates to processes and to intermediates for the preparation of these compounds, and to their use as medicaments, in particular as antibacterials and &bgr;-lactamase inhibitors.

  这项发明涉及一般式(I)的新型杂环化合物及其与碱或酸形成的盐： 该发明还涉及制备这些化合物的过程和中间体，以及它们作为药物的用途，特别是作为抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE IN PREVENTING OR TREATING BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEUR UTILISATION DANS LA PRÉVENTION OU LE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：MUTABILIS

  公开号：WO2018060481A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  The invention relates to a compound of formula (I) and a racemate, an enantiomer, a diastereoisomer, a geometric isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its use as antibacterial agent.

  这项发明涉及一种式(I)的化合物及其外消旋体、对映体、二对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐，并且其作为抗菌剂的用途。
• [EN] 7-OXO-6-(SULFOOXY)-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-2-CARBOXAMIDE CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS CONTENANT DU 7-OXO-6-(SULFO-OXY)-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-2-CARBOXAMIDE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：WOCKHARDT LTD

  公开号：WO2017098425A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  Compounds of Formula (I), their preparation, and use in preventing or treating a bacterial infection are disclosed. (I)

  化合物的公式（I），它们的制备以及在预防或治疗细菌感染中的用途被披露。（I）
• NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND BETA-LACTAMASE INHIBITORS
  申请人：Naeja Pharmaceutical Inc.

  公开号：US20130225554A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  A compound of formula (I): wherein: M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt-forming cation; Y is OR 1 or NR 2 R 3 , and R 1 , R 2 , R 3 and M are as defined herein. Also, methods of treating bacterial infection, pharmaceutical compositions, molecular complexes and processes for preparing compounds.

  其中： M为氢或药用可接受的盐形成阳离子； Y为OR1或NR2R3， 而R1、R2、R3和M如本文所定义。此外，还有治疗细菌感染的方法、制药组合物、分子复合物和制备化合物的过程。
• [EN] NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND &bgr;-LACTAMASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS BICYCLIQUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS ET INHIBITEURS DE &Bgr;-LACTAMASE
  申请人：NAEJA PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2014091268A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  A compound of formula (I), wherein: M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt-forming cation; Y is OR1 or NR2R3, and R1,R2, R3 and M are as defined herein. Also, methods of treating bacterial infection, pharmaceutical compositions, molecular complexes and processes for preparing compounds.

  式（I）的化合物，其中：M为氢或药用可接受的盐形成阳离子；Y为OR1或NR2R3，R1、R2、R3和M如本文所定义。此外，治疗细菌感染的方法，制药组合物，分子复合物和制备化合物的方法。