奥卡西平 | 28721-07-5

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗癫痫及抗惊厥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 奥卡西平
• 中文别名: 氧痛惊宁；10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺
• 英文名称: oxcarbazepine
• 英文别名: 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzazepine-5-carboxamide ；5-oxo-6H-benzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide
• CAS: 28721-07-5
• 化学式: C₁₅H₁₂N₂O₂
• mdl: MFCD00865307
• 分子量: 252.272
• InChiKey: CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  215-216°C
• 沸点：
  457.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.329±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  230.3±31.5 °C
• 溶解度：
  DMSO: 9 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethanol
• 蒸汽压力：
  7.6X10-9 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = -0.65 (est)
• 碰撞截面：
  153.8 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  2490.4

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.066
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

奥卡西平迅速且广泛地代谢为其主要代谢物MHD，MHD负责其大部分的抗癫痫活性，并且存在于血浆中的浓度远高于母药。MHD通过细胞质肝酶中的aldo-keto还原酶家族的几个成员的还原作用形成，并以大约80%（S）-MHD对20%（R）-MHD的比例作为外消旋混合物存在于血浆中。MHD进一步代谢为葡萄糖醛酸结合物代谢物以供排泄，少量被氧化为10-,11-二氢-10,11-二羟基卡马西平（DHD），后者在药理上不活跃。给予的奥卡西平剂量的仅有10%将保持为母药或母药的葡萄糖醛酸结合物。

Oxcarbazepine is rapidly and extensively metabolized to its primary metabolite, MHD, which is responsible for the bulk of its anti-epileptic activity and exists in much higher concentrations in the plasma than the parent drug. MHD is formed via reduction by several members of the aldo-keto reductase family of cytosolic liver enzymes and exists as a racemate in plasma in an approximate ratio of 80% (S)-MHD to 20% (R)-MHD. MHD is further metabolized to glucuronide conjugate metabolites for excretion, and small amounts are oxidized to 10-,11-dihydro-10,11-dihydroxycarbamazepine (DHD) which is pharmacologically inactive. Only 10% of an administered dose of oxcarbazepine will remain as either the parent drug or glucuronide conjugates of the parent drug.

来源:DrugBank

代谢

奥卡西平被肝脏细胞质酶迅速还原为其10-单羟基代谢物MHD，MHD主要负责Trileptal（一种药物）的药理效果。MHD进一步与葡萄糖醛酸结合代谢。少量（剂量的4%）被氧化为药理上不活跃的10,11-二羟基代谢物（DHD）。奥卡西平主要通过其代谢物从体内清除，这些代谢物主要由肾脏排出。超过95%的剂量出现在尿液中，不到1%为未改变的奥卡西平。粪便排泄占给药剂量的不到4%。大约80%的剂量以MHD的葡萄糖苷酸（49%）或未改变的MHD（27%）的形式从尿液中排出；不活跃的DHD约占3%，MHD和奥卡西平的结合物占剂量的13%。

Oxcarbazepine is rapidly reduced by cytosolic enzymes in the liver to its 10-monohydroxy metabolite, MHD, which is primarily responsible for the pharmacological effect of Trileptal. MHD is metabolized further by conjugation with glucuronic acid. Minor amounts (4% of the dose) are oxidized to the pharmacologically inactive 10,11-dihydroxy metabolite (DHD). Oxcarbazepine is cleared from the body mostly in the form of metabolites which are predominantly excreted by the kidneys. More than 95% of the dose appears in the urine, with less than 1% as unchanged oxcarbazepine. Fecal excretion accounts for less than 4% of the administered dose. Approximately 80% of the dose is excreted in the urine either as glucuronides of MHD (49%) or as unchanged MHD (27%); the inactive DHD accounts for approximately 3% and conjugates of MHD and oxcarbazepine account for 13% of the dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

新抗癫痫药奥卡巴拉汀（10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-羧酰胺）的药代动力学在两名健康志愿者中进行了研究，这些志愿者口服了400毫克标有(14)C的药物。剂量几乎完全通过尿液排出（分别为94.6%和97.1%），在六天内。两名受试者的粪便排泄量分别为剂量的4.3%和1.9%。在0-6天的尿样中，已经隔离和鉴定了生物转化产物。10,11-二氢-10-羟基卡马西平（GP 47,779）及其两个对映异构体O-葡萄糖苷酸是主要的代谢物。总的来说，它们占尿液(14)C的79%。未改变的奥卡巴拉汀及其硫酸盐和葡萄糖苷酸结合物仅以较小的量被隔离（13%）。其他次要代谢物是10,11-二氢-10,11-二羟基卡马西平的trans-和cis-异构体（大约4%），以及GP 47,779的一个酚衍生物（小于1%）。奥卡巴拉汀的生物转化主要通过还原为GP 47,779，随后与葡萄糖醛酸结合。还原是立体特异性的，偏爱GP 47,779的S-构型。奥卡巴拉汀的直接结合，在其烯醇形式中，是一个次要的途径。氧化反应不重要。

The disposition of the new anti-epileptic agent oxcarbazepine (10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide) has been studied in two healthy volunteers following an oral 400 mg dose of (14)C-labelled drug. The dose was excreted almost completely in the urine (94.6 and 97.1%) within six days. Fecal excretion amounted to 4.3 and 1.9% of the dose in the two subjects. In the 0-6 days urine samples the biotransformation products have been isolated and identified. 10,11-Dihydro-10-hydroxycarbamazepine (GP 47,779) and its two diastereoisomeric O-glucuronides were found as main metabolites. Taken together, they accounted for 79% of urinary (14)C. Unchanged oxcarbazepine, and its sulfate and glucuronide conjugates were isolated in smaller amounts only (13%). Other minor metabolites were the trans- and cis-isomers of 10,11-dihydro-10,11-dihydroxy-carbamazepine (approximately 4%), and a phenolic derivative of GP 47,779 (less than 1%). The biotransformation of oxcarbazepine proceeds mainly by reduction to GP 47,779, and subsequent conjugation with glucuronic acid. Reduction is stereospecific, favoring the S-configuration of GP 47,779. Direct conjugation of oxcarbazepine, in the enol form, is a minor pathway. Oxidative reactions are unimportant.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

奥卡西平的相互作用潜力相对较低。然而，像苯妥英、苯巴比妥或卡马西平等酶诱导型抗癫痫药物可能会略微降低10,11-二氢-10-羟基卡马西平（单羟基衍生物，MHD）的浓度。维拉帕米可能会适度降低MHD的浓度，但这种效果可能没有临床相关性。奥卡西平对其他抗癫痫药物的影响在大多数情况下不具有临床相关性。然而，奥卡西平似乎会增加苯妥英的浓度，并降低拉莫三嗪和托吡酯的谷底浓度。奥卡西平降低炔雌醇和左炔诺孕酮的浓度，接受奥卡西平治疗的女性应考虑额外的避孕措施。由于奥卡西平缺乏或较低的酶诱导作用，从卡马西平转为奥卡西平可能会导致合并用药的血药浓度增加，有时会伴随不良反应。

... The interaction potential of oxcarbazepine is relatively low. However, enzyme-inducing antiepileptic drugs such as phenytoin, phenobarbital or carbamazepine can reduce slightly the concentrations of 10,11-dihydro-10-hydroxy-carbazepine (monohydroxy derivative, MHD). Verapamil may moderately decrease MHD concentrations, but this effect is probably without clinical relevance. The influence of oxcarbazepine on other antiepileptic drugs is not clinically relevant in most cases. However, oxcarbazepine appears to increase concentrations of phenytoin and to decrease trough concentrations of lamotrigine and topiramate. Oxcarbazepine lowers concentrations of ethinylestradiol and levonorgestrel, and women treated with oxcarbazepine should consider additional contraceptive measures. Due to the absent or lower enzyme-inducing effect of oxcarbazepine, switching from carbamazepine to oxcarbazepine can result in increased serum concentrations of comedication, sometimes associated with adverse effects. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

奥卡西平被完全吸收并在细胞酶的作用下广泛代谢为其具有药理活性的10-单羟基代谢物（MHD）。MHD进一步通过葡萄糖醛酸结合进行代谢。 消除途径：奥卡西平主要以代谢物的形式从体内清除，其中大部分通过肾脏排泄。粪便排泄占给药剂量的不到4%。 半衰期：原药的半衰期约为2小时，而MHD的半衰期约为9小时，因此MHD负责大部分的抗癫痫活性。

Oxcarbazepine is completely absorbed and extensively metabolized to its pharmacologically active 10-monohydroxy metabolite (MHD) by cytosolic enzymes. MHD is metabolized further by conjugation with glucuronic acid. Route of Elimination: Oxcarbazepine is cleared from the body mostly in the form of metabolites which are predominantly excreted by the kidneys. Fecal excretion accounts for less than 4% of the administered dose. Half Life: The half-life of the parent is about 2 hours, while the half-life of MHD is about 9 hours, so that MHD is responsible for most anti-epileptic activity.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

奥卡西平发挥抗惊厥作用的精确机制尚不清楚。已知奥卡西平的药理活性主要是通过其10-单羟基代谢物（MHD）实现的。体外研究表明，MHD可阻断电压敏感的钠通道，导致过度兴奋的神经元膜稳定，抑制重复的神经元放电，并减少突触冲动的传播。

The exact mechanism by which oxcarbazepine exerts its anticonvulsant effect is unknown. It is known that the pharmacological activity of oxcarbazepine occurs primarily through its 10-monohydroxy metabolite (MHD). In vitro studies indicate an MHD-induced blockade of voltage-sensitive sodium channels, resulting in stabilization of hyperexcited neuronal membranes, inhibition of repetitive neuronal discharges, and diminution of propagation of synaptic impulses.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

慢性使用氧卡巴嗪与血清转氨酶水平在小部分患者中升高有关。这些升高很少具有临床意义，通常不需要调整剂量。氧卡巴嗪引起的明显肝毒性不常见但已有描述，且比卡马西平少见。氧卡巴嗪的肝毒性通常发生在抗惊厥药过敏综合征的背景下，表现为发热，随后出现皮疹、面部水肿、淋巴结病、白细胞计数升高和嗜酸性粒细胞增多，开始治疗后的2至8周内。肝脏受累范围从血清酶的轻度短暂升高到急性肝炎样综合征的突然发作，这可能是严重甚至致命的。典型的酶升高通常是混合型的，但可以是肝细胞型或胆汁淤积型。肝脏活检显示混合性坏死性炎症-胆汁淤积性损伤，伴有嗜酸性粒细胞的突出和偶尔的肉芽肿。

Chronic therapy with oxcarbazepine is associated with elevations in serum aminotransferase levels in a small proportion of patients. These elevations are rarely clinically significant and do not usually require dose modification. Clinically apparent hepatotoxicity from oxcarbazepine is uncommon but described, and is less common than occurs with carbamazepine. Oxcarbazepine hepatotoxicity usually arises in the setting of anticonvulsant hypersensitivity syndrome with onset of fever, followed by rash, facial edema, lymphadenopathy, elevations in white count and eosinophilia 2 to 8 weeks after starting therapy. The liver involvement ranges from a mild and transient elevation in serum enzymes to abrupt onset of an acute hepatitis-like syndrome, that can be severe and even fatal. The typical enzyme elevations are usually mixed, but can be either hepatocellular or cholestatic. Liver biopsy shows mixed necroinflammatory-cholestatic injury with prominence of eosinophils and occasionally granulomas.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：奥卡西平

Compound:oxcarbazepine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥卡西平在口服给药后完全吸收。单次600毫克剂量的奥卡西平导致MHD的Cmax为34微摩尔/升，中位Tmax为4.5小时。当每天两次给药时，MHD的稳态水平在2-3天内达到。食物摄入不影响奥卡西平的吸收速率和程度。

Oxcarbazepine is completely absorbed following oral administration. A single 600mg dose of oxcarbazepine resulted in an MHD Cmax of 34 μmol/L and a median Tmax of 4.5 hours. When administered twice daily, steady-state levels of MHD are attained within 2-3 days. The rate and extent of absorption of oxcarbazepine is not affected by food intake.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服给药后，超过95%的奥卡西平剂量可在尿液中找到。其中，大约49%是MHD葡萄糖苷酸代谢物，27%是未改变的MHD，3%是不活跃的DHD代谢物，13%是结合的奥卡西平，不到1%是未改变的母药。粪便排泄仅占给药剂量的4%。

Following oral administration, more than 95% of the administered dose of oxcarbazepine is found in the urine. Of this, approximately 49% is MHD glucuronide metabolites, 27% is unchanged MHD, 3% is inactive DHD metabolites, 13% is conjugated oxcarbazepine, and less than 1% is unchanged parent drug. Fecal elimination accounts for only 4% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥卡巴拉汀的表观分布容积为49升。而(S)-和(R)-MHD的表观分布容积分别为23.6升和31.7升。

The apparent volume of distribution of oxcarbazepine is 49 L. The apparent volumes of distribution of (S)- and (R)-MHD were found to be 23.6 L and 31.7 L, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

奥卡巴拉汀的血浆清除率估计约为84.9 L/h，而其活性代谢物MHD的血浆清除率估计为2.0 L/h。奥卡巴拉汀的主要清除途径似乎是快速的代谢清除，而其代谢物的清除主要通过网络排泄。

Plasma clearance of oxcarbazepine has been estimated to be approximately 84.9 L/h, whereas plasma clearance of its active metabolite, MHD, was estimated to be 2.0 L/h. Rapid metabolic clearance appears to be the main pathway for oxcarbazepine, while clearance of its metabolites occurs mainly via renal excretion.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

奥卡西平完全被吸收。食物不会改变奥卡西平的吸收速率和程度。

Oxcarbazepine is completely absorbed. Food does not alter the rate and extent of absorption of oxcarbazepine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,F
• 安全说明：
  S16,S36/37
• 危险类别码：
  R22,R36,R20/21/22,R11
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  HN8445000
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Oxcarbazepine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
非危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C15H12N2O2
分子式
: 252.27 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 灰白色或米色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 哺乳动物的 - 1,240 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
发育毒性 - 小鼠 - 经口
对胚胎或胎儿的影响：胎儿毒性（死亡除外，例如矮小胎儿）。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: HN8445000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

奥卡西平简介

奥卡西平（10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺）主要通过其代谢物单羟基衍生物（MHD）发挥药理学作用。其作用机制主要是通过阻断电压敏感的钠通道，稳定过度兴奋的神经元细胞膜，抑制神经元的重复放电，并减少突触冲动的传播。此外，奥卡西平还能增加钾的传导性和调节高电压激活钙通道，从而起到抗惊厥的效果。

作用

奥卡西平是一种白色至淡黄色结晶性粉末，为抗癫痫药物，是卡马西平的10-酮基衍生物，其药效与卡马西平相似，但作用稍强且不良反应较少。它对大脑皮质层运动区有高度选择性的抑制作用，防止异常电波的传播，适用于治疗癫痫局限性或强直阵挛性发作及情感性精神障碍，并对三叉神经痛具有良好的止痛效果。

生物活性

Oxcarbazepine（GP47680）是一种抗惊厥和稳定情绪的药物。它能够抑制[3H]BTX与钠通道结合，IC50值为160 μM，并且也抑制22Na+流入大鼠脑突触体，IC50约为100 μM。

靶点

Target	Value
sodium channel	160 μM

化学性质与用途

奥卡西平是一种浅褐色结晶。它主要用于神经系统用药，并因其副作用较小且无不良药物相互作用而被广泛用于抗癫痫治疗。

生产方法

奥卡西平的生产过程包括：化合物(I)和光气在甲苯中反应得到化合物(Ⅱ)，然后溶于乙醇，在回流状态下通入氨气4小时，最终在2mol/L盐酸中回流即得奥卡西平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥卡西平 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 ((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexyloxy)-acetic acid 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-10-yl ester
  参考文献：
  名称：

  Anticonvulsant and Sodium Channel-Blocking Properties of Novel 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide Derivatives

  摘要：

  A. series of esters of the major metabolite of oxcarbazepine (2), 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide, were synthesized and evaluated for their anticonvulsant and brain sodium channel-blocking properties. The compounds were assayed intraperitoneally and per os in rats against seizures induced by maximal electroshock (MES). Neurologic deficit was evaluated by the rotarod test. The enantiomeric acetates (R)-11 and (S)-12 were the most active of the series against MES-induced seizures with oral ED50 values at t(max) of 10.9 +/- 2.3 and 4.7 +/- 9 mg/kg, respectively. After intraperitoneal administration, carbamazepine (1) behaved more potently than 2 and all other new dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide derivatives in the MES test; compounds 2 and 12 were equally potent. In the rotarod test, low doses of 1. produced considerable motor impairment, which did not occur with 2, enantiomeric alcohols (S)-6;, (R)-7, and racemic alcohol, or racemic acetate 10 or (R)-11. The potencies of the racemic and enantiomerically pure alcohols 8, (S)-6, and (R)-7 derived from 2 in the MES and rotarod test were found to be similar between them, and consequently they exhibit similar protective index values. All three forms of the alcohol and their corresponding acetates (pairs 8 & 10, 6 & 12, and 7 & 11) were found to differ in the MES or rotarod tests; the ED50 value for (S)-6 against MES-induced seizures was nearly 3-fold that for (S)-12. The protective index also differed markedly between all stereoisomers of the alcohol and their corresponding acetates, most pronouncedly for compound (S)-12 which attained the highest value (12.5) among all compounds tested. Blockade of voltage-sensitive sodium channels was studied by investigating [H-3]-batrachotoxinin A 20-alpha-benzoate ([H-3]BTX) binding. Acetates (R)-11 and (S)-12 were more potent than the standards 1 and-2 at inhibiting the binding of [H-3]BTX to sodium channels and the influx: of Na-22(+) into rat brain synaptosomes. It is concluded that acetates (R)-11 and (5)-12 are not simple metabolic precursors of alcohols (R)-7 and (S)-6 in rodents but that they possess anticonvulsant and sodium channel-blocking properties in their own right.

  DOI：

  10.1021/jm980627g
• 作为产物：
  描述：

  10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxylic acid methyl ester 在 sodium hydroxide 、 硫酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 奥卡西平
  参考文献：
  名称：

  使用Friedel-Crafts环化策略的新合成奥卡西平

  摘要：

  已经开发出一种新颖，简单，直接的大规模合成奥卡西平的方法，奥卡西平是治疗癫痫的药物，特立普妥®的活性成分。从容易获得的1,3-二氢-1-苯基-2 H-吲哚-2-酮开始，Friedel-Crafts环化策略提供了通往目标分子三环骨架的直接途径。该策略成功的关键是选择合适的氮保护基。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2004.05.014
• 作为试剂：
  描述：

  10-甲氧基亚氨基芪 、 2,4-二氯苯甲酸 、 Sodium cyanate 在 甲苯 、 disodium;carbonate 、 盐酸 、 奥卡西平 、 二氯甲烷 、 甲醇 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 10.0h， 以methanol mixture to furnish 40 gms of pure oxcarbazepine的产率得到奥卡西平
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine

  摘要：

  本发明公开了制备10-甲氧羰基卡马西平的方法，该化合物是制备10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-羧酰胺（奥卡西平）的重要中间体。该方法包括在溶剂中，在温和酸性试剂的存在下，用氰酸（HOCN）与10-甲氧基亚胺基芝芝碱反应。本发明还公开了一种改进的10-甲氧基卡马西平水解方法，该方法采用双相体系进行水解，使奥卡西平在两相中均不溶解，而副产物或杂质则至少在其中一相中溶解。制备的奥卡西平是一种抗癫痫药物，已被建议用于治疗艾滋病相关神经疾病，以及帕金森病和/或帕金森综合症的治疗。

  公开号：

  US20030105076A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。
• [EN] PROCESSES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF (R)-1-{2-[4'-(3-METHOXYPROPANE-1-SULFONYL)-BIPHENYL-4-YL]-ETHYL}-2-METHYL-PYRROLIDINE<br/>[FR] PROCÉDÉS UTILES POUR LA SYNTHÈSE DE LA (R)-1-{2-[4'-(3-MÉTHOXYPROPANE-1-SULFONYL)-BIPHÉNYL-4-YL]-ÉTHYL}-2-MÉTHYL-PYRROLIDINE
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2009128907A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Processes useful for making a pharmaceutically useful compound according to Formula (I), forms of such a compound, and intermediates useful in such processes are described.

  根据公式（I）制备药用化合物的有用过程，以及该化合物的形式和在这些过程中有用的中间体被描述。
• [EN] AGENT FOR PREVENTING OR TREATING NEUROPATHY<br/>[FR] AGENT POUR LA PRÉVENTION OU LE TRAITEMENT DE NEUROPATHIE
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD

  公开号：WO2004039365A1

  公开（公告）日：2004-05-13

  The present invention provides an agent for preventing or treating neuropathy having superior action and low toxicity. This agent comprises a compound represented by the formula:wherein ring A is a 5-membered aromatic heterocycle containing 2 or more nitrogen atoms, which may further have substituent(s);B is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;X is a divalent acyclic hydrocarbon group;Z is -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- or -NR2CO- (R2 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group);Y is a bond or a divalent acyclic hydrocarbon group;R1 is an optionally substituted cyclic group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group, provided that when the 5-membered aromatic heterocycle represented by ring A is imidazole, then Z should not be -O-, or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有优越作用和低毒性的预防或治疗神经病的药剂。该药剂包括一个由以下式表示的化合物：其中环A是含有2个或更多氮原子的5元芳香杂环，可能进一步具有取代基；B是一个可选择取代的碳氢基团或可选择取代的杂环基团；X是二价的无环碳氢基团；Z是-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-（R2是氢原子或可选择取代的烷基基团）；Y是键或二价的无环碳氢基团；R1是可选择取代的环基团，可选择取代的氨基团或可选择取代的酰基团，但当环A表示的5元芳香杂环是咪唑时，Z不应为-O-，或其盐。
• [EN] IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEOMED INST

  公开号：WO2014117274A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  This invention generally relates to substituted imidazopyridine compounds, particularly substituted 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamide compounds and salts thereof. This invention also relates to pharmaceutical compositions and kits comprising such a compound, uses of such a compound (including, for example, treatment methods and medicament preparations), processes for making such a compound, and intermediates used in such processes.

  这项发明通常涉及取代咪唑吡啶化合物，特别是取代的4-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺化合物及其盐。这项发明还涉及包含这种化合物的药物组合物和试剂盒，以及这种化合物的用途（包括治疗方法和药物制剂等），制备这种化合物的方法，以及用于这些方法的中间体。