妥卡替尼 | 937263-43-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 妥卡替尼
• 英文名称: tucatinib
• 英文别名: N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-N6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine；ARRY-380；irbinitinib；ONT-380；6-N-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-4-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine
• CAS: 937263-43-9
• 化学式: C₂₆H₂₄N₈O₂
• mdl: MFCD22380467
• 分子量: 480.529
• InChiKey: SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:1.0(最大浓度 mg/mL);2.08(最大浓度 mM)DMSO:49.0(最大浓度 mg/mL);101.97(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:2):0.33(最大浓度 mg/mL);0.69(最大浓度 mM)
• 熔点：
  230

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

图卡替尼通过CYP2C8代谢，CYP3A也有所贡献。[L12945]

Tucatinib is metabolized by CYP2C8 with some contributions from CYP3A.[L12945]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

图卡替尼的LD50信息和过量信息在文献中不易获得。在服用此药物过量的情况下，预计会出现增加的不良反应，如腹泻、恶心、腹痛、呕吐、疲劳、肝毒性、呕吐、食欲减退、贫血、头痛和皮疹。[A193590,L12945]

LD50 information and overdose information for tucatinib are not readily available in the literature. In the case of an overdose with this drug, increased adverse effects, such as diarrhea, nausea, abdominal pain, vomiting fatigue, hepatotoxicity, vomiting, decreased appetite, anemia, headache, and rash are expected.[A193590,L12945]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

图卡替尼大约有97%与血浆蛋白结合。[L12945]

Tucatinib is about 97% bound to plasma proteins.[L12945]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

图卡替尼的达峰时间（Tmax）范围为1到4小时。[L12945] 一项药代动力学研究显示，在每天两次服用350毫克剂量后，其最大血药浓度（Cmax）为1120 ng/mL，达峰时间（Tmax）范围为1到3小时。报告的药时曲线下面积（AUCtau）约为7120小时×ng/mL。[A193554]

The Tmax for tucatinib ranges from 1 to 4 hours.[L12945] One pharmacokinetic study revealed a Cmax of 1120 ng/mL after a dose of 350 mg twice daily with a Tmax ranging from 1 to 3 hours. The AUCtau was reported to be about 7120 hours×ng/mL.[A193554]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在研究放射性标记的图卡替尼时，大约86%的总剂量通过粪便排出，4.1%在尿液中找到。在粪便中回收的图卡替尼剂量中，约有16%被确认为未改变的图卡替尼。

In a study of radiolabled tucatinib, about 86% of the total dose was excreted in the feces and 4.1% was found in the urine. About 16% of the tucatinib dose recovered in the feces was identified as unchanged tucatinib.[L12945]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

图卡替尼的分布体积大约为1670升。[L12945]这种药物能穿过血脑屏障。[A193605]

The volume of distribution of tucatinib is about 1670 L.[L12945] This drug penetrates the blood-brain barrier.[A193605]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

明显的清除率为148升/小时。[L12945]

The apparent clearance is 148 L/h.[L12945]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

Tukysa（妥卡替尼/图卡替尼，化学名：ONT-380）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度特异性。2020年4月17日，美国FDA批准Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。

适应症

Tukysa是一种激酶抑制剂，可与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用，适用于治疗晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括伴有脑转移的患者。这些患者已在转移环境中接受了一种或多种先前基于抗HER2疗法的治疗。

作用机理

妥卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂，在体外能够抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中表现出抗肿瘤活性。体内实验显示，妥卡替尼与曲妥珠单抗联合使用时，其抗肿瘤活性较单独用药更高。

用途

TUKYSA是一种处方药，可与曲妥珠单抗和卡培他滨联用用于治疗HER2阳性的且已出现转移（包括脑转移）或无法进行乳房切除术的乳腺癌成人患者。患者应接受过一种或多种抗HER2乳腺癌药物治疗。

目前还不清楚这种药物对儿童是否安全有效。

生物活性

Tucatinib (Irbinitinib, ONT-380, ARRY-380) 是一种具有口服活性、可逆的、ATP竞争性的ErbB2（HER2）小分子抑制剂。细胞实验中，ARRY-380对ErbB2和p95 HER2的IC50分别为8 nM和7 nM，对HER2的选择性比对EGFR高500倍，具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
p95 HER2 (Cell-based assay)	7 nM
ErbB2 (Cell-based assay)	8 nM

体外研究

ARRY-380是一种可逆的、ATP竞争性的抑制剂，在体外和细胞实验中对ErbB2具有纳摩尔范围的抑制效果。在细胞实验中，ARRY-380对HER2的选择性比对EGFR高500倍，对截短的p95-HER2的效力与对HER2一样。

体内研究

ARRY-380能够在多种HER2依赖性的肿瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长。在许多小鼠肿瘤模型（如乳腺肿瘤BT-474、MDA-MB-453，卵巢肿瘤SKOV-3和胃癌N87）中显示出较高活性。在BT-474模型中，ARRY-380以剂量依赖型方式显著抑制肿瘤生长并使大多数肿瘤消退。

参考文献

N6-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-N4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]-4,6-quinazolinediamine是一种新型二芳基胺ErbB抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  妥卡替尼 在 吡啶 、 盐酸 、 palladium diacetate 、 吡啶盐酸盐 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 对甲苯磺酰氯 、 sodium hydroxide 、 hydroxylamine-O-sulfonic acid 、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 14.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and in vivo evaluation of [11C]tucatinib for HER2-targeted PET imaging

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2022.129088
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-4-硝基苯胺 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 对甲苯磺酰氯 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 醋酸异丙酯 为溶剂， 生成 妥卡替尼
  参考文献：
  名称：

  Preclinical Activity of HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib as a Single Agent or in Combination with Trastuzumab or Docetaxel in Solid Tumor Models

  摘要：

  摘要 HER2 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，可介导细胞生长、分化和存活。大约 20% 的乳腺癌以及胃癌、结肠直肠癌和食管癌亚群中 HER2 过表达。靶向 HER2 并阻断其酪氨酸激酶活性的抗体药物和小分子药物都能有效治疗 HER2 驱动的癌症。在这篇文章中，我们描述了一种口服、可逆的 HER2 靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂--图卡替尼的临床前特性。在生化和细胞信号实验中，图卡替尼以个位数纳摩尔的效力抑制HER2激酶的活性，与相关受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体相比，图卡替尼对HER2具有优异的选择性，在细胞信号实验中对HER2的效力提高了1000倍。图卡替尼通过 MAPK 和 PI3K/AKT 通路有效抑制 HER2 和 HER3 下游的信号转导，在体外对 HER2 扩增的乳腺癌细胞株具有选择性细胞毒性。在体内，作为单药，图卡替尼在多种 HER2+ 肿瘤模型中均有活性，与曲妥珠单抗或多西他赛联合用药可增强抗肿瘤活性，提高肿瘤部分和完全消退率。这些临床前数据与显示初步安全性和活性的图卡替尼一期临床试验结果相结合，确立了图卡替尼的独特药理特性，并强调了研究其在 HER2+ 癌症中应用的合理性。

  DOI：

  10.1158/1535-7163.mct-19-0873

文献信息

• Irbinitinib及中间体的制备方法
  申请人：上海工程技术大学

  公开号：CN109942576B

  公开（公告）日：2020-09-11

  本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及治疗乳腺癌药物Irbinitinib的制备方法及中间体，包括步骤：2‑甲基‑4‑硝基苯酚(式8)与4‑氯‑2‑硝基吡啶(式9)经取代、环合、加氢还原生成式14化合物，式14化合物与式2化合物经环合、加氢还原生成式16化合物，2‑氨基‑2‑甲基‑1‑丙醇与二(1H‑咪唑‑1‑基)甲硫酮经环合、取代生成式19化合物，式16化合物与式19化合物反应得到式20的Irbinitinib。本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，环境友好，成本低且收率高，具有良好的工业化生产前景。
• NITROGENOUS HETEROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHOD, INTERMEDIATE, COMPOSITION, AND APPLICATION
  申请人：SHANGHAI PHARMACEUTICALS HOLDING CO., LTD.

  公开号：US20200190091A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  A nitrogenous heterocyclic compound, a preparation method, an intermediate, a composition, and an application. The present invention provides a nitrogenous heterocyclic compound as represented by formula I, pharmaceutically acceptable salts thereof, enantiomers thereof, diastereoisomers thereof, tautomers thereof, solvates thereof, metabolites thereof, or prodrugs thereof. The compound has high inhibitory activity against ErbB2 tyrosine kinase, has good inhibitory activity against human breast cancer cells BT-474, human gastric cancer cells NCI-N87 and the like with high expression of ErbB2, and in addition has relatively weak inhibitory activity against EGFR kinase, that is, the compound is an EGFR/ErbB2 double target inhibitor that attenuates EGFR kinase inhibitory activity or a small-molecule inhibitor having selectivity for an ErbB2 target. (I)

  一种含氮杂环化合物，一种制备方法，一种中间体，一种组合物和一种应用。本发明提供一种由式I表示的含氮杂环化合物，其药学上可接受的盐，其对映体，其非对映异构体，其互变异构体，其溶剂合物，其代谢物或其前药。该化合物对ErbB2酪氨酸激酶具有高抑制活性，对表达ErbB2高的人类乳腺癌细胞BT-474，人类胃癌细胞NCI-N87等具有良好的抑制活性，并且对EGFR激酶具有相对较弱的抑制活性，即该化合物是一种减弱EGFR激酶抑制活性的EGFR/ErbB2双靶点抑制剂或具有选择性作用于ErbB2靶点的小分子抑制剂。 (I)
• A Practical Alternate Synthesis of Tucatinib
  作者：Yaodong Lyu、Liliang Huang、Xiaolei Zhu、Sheng Lu、Yongjun Mao

  DOI：10.1080/00304948.2021.1983341

  日期：2021.11.2

  (2021). A Practical Alternate Synthesis of Tucatinib. Organic Preparations and Procedures International: Vol. 53, No. 6, pp. 554-561.

  (2021)。图卡替尼的实用替代合成。国际有机制剂和程序：卷。53，第 6 期，第 554-561 页。
• [EN] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES AS HER2 INHIBITORS<br/>[FR] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE HER2
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2021156178A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present invention relates to new [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines and derivatives of Formula (I) wherein the groups R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in the claims and specification, their use as inhibitors of HER2 and its mutants, pharmaceutical compositions which contain such compounds and their use as medicaments, especially as agents for treatment and/or prevention of oncological diseases.

  本发明涉及新的[1,3]二氮杂[5,4-d]嘧啶和式(I)的衍生物，其中基团R1、R2、R3和R4的含义如权利要求和说明书中所述，它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药物的用途，特别是作为治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂。
• New Synthetic Route to Tucatinib
  作者：Lingfeng Yin、Yongjun Mao、Yaowei Liu、Lehao Bu、Long Zhang、Wenxin Chen

  DOI：10.1055/s-0037-1610706

  日期：2019.7

  Finally, tucatinib was obtained in 17% yield over nine steps and in >99% purity (HPLC). Purification methods used to isolate the product and the intermediates involved in the route are also reported. A new and improved synthetic route to tucatinib is described that involves three key intermediates. The first of these, 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylaniline, was prepared on a 100 g scale

  抽象的 描述了一种新的和改进的合成曲妥替尼的合成途径，涉及三种关键中间体。其中的第一个是4-（[1,2,4] triazolo [1,5 - a ] pyridin-7-yloxy）-3-methylaniline，以100克的规模制备，在5步和99个步骤中产率为33％纯度％。接下来，分离出N 4-（4-（[1,2,4]三唑并[1,5 - a ]吡啶-7-基氧基）-3-甲基苯基）喹唑啉-4,6-二胺，三步分离产率为67％步骤和> 99％的纯度。然后，在温和的条件下以两步制备产率为67％的4,4-二甲基-2-（甲硫基）-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐。最终，在九个步骤中以17％的产率和> 99％的纯度（HPLC）获得了图卡替尼。还报道了用于分离产物和该路线涉及的中间体的纯化方法。 描述了一种新的和改进的合成曲妥替尼的合成途径，涉及三种关键中间体。其中的第一个是4-（[1,2,4] triazolo