DM4 | 796073-69-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: DM4
• 英文别名: N^2'-deacetyl-N^2'-(4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl)maytansine；N2'-Deacetyl-N2'-(4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl)-maytansine；[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl-(4-methyl-4-sulfanylpentanoyl)amino]propanoate
• CAS: 796073-69-3
• 化学式: C₃₈H₅₄ClN₃O₁₀S
• 分子量: 780.38
• InChiKey: JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N

物化性质

• 熔点：
  185-187 °C (decomp)
• 沸点：
  943.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：100mg/mL（128.14mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  53
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P264,P270,P280,P321,P330,P405,P501,P302+P350,P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H300,H310,H314,H340,H360,H370
• 储存条件：
  存放在2-8℃环境中，应保持干燥并密封。

制备方法与用途

细胞毒素

DM4是一种抑制细胞分裂的抗微管蛋白剂，可用于制备抗体药物偶联物。美登素（Mertansine、DM1、CAS:796073-69-3）是另一种微管蛋白抑制剂，通过在微管末端结合来抑制微管动态性。作为一种抗体可缀合的美登木素生物碱，美登素能克服与美登素相关的全身毒性并增强肿瘤特异性递送。

生物活性

DM4是一种结构类似于美登素的新颖且强大的含硫抗微管蛋白药物，用于通过二硫键将美登木素生物碱连接到抗体上。美登素生物碱抑制微管聚合和微管组装，并促进微管去稳定化，从而显著抑制微管动态性，导致有丝分裂阻滞和随后的细胞凋亡。

体外研究

DM4是一种新型含硫美登木素衍生物，具有强烈的抗微管活性。其设计目的是通过二硫键将美登木素连接到抗体上。美登木素生物碱能够抑制微管聚合和微管组装，并促进微管去稳定化，从而导致显著的微管动态性抑制、有丝分裂阻滞以及随后的细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  DM4 在 盐酸 、 copper dichloride 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 以12%的产率得到N^2'-deacetyl-N^2'-(4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl)maytansine dimer
  参考文献：
  名称：

  Semisynthetic Maytansine Analogues for the Targeted Treatment of Cancer

  摘要：

  Maytansine, a highly cytotoxic natural product, failed as an anticancer agent in human clinical trials because of unacceptable systemic toxicity. The potent cell killing ability of maytansine can be used in a targeted delivery approach for the selective destruction of cancer cells. A series of new maytansinoids, bearing a disulfide or thiol substituent were synthesized. The chain length of the ester side chain and the degree of steric hindrance on the carbon atom bearing the thiol substituent were varied. Several of these maytansinoids were found to be even more potent in vitro than maytansine. The targeted delivery of these maytansinoids, using monoclonal antibodies, resulted in a high, specific killing of the targeted cells in vitro and remarkable antitumor activity in vivo.

  DOI：

  10.1021/jm060319f
• 作为产物：
  描述：

  安丝菌素 P 3 在 L-1,4-二硫代苏糖醇 、 Lithium-tri-methoxy-alanat 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 aq. phosphate buffer 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 DM4
  参考文献：
  名称：

  Uses of immunoconjugates targeting CD138

  摘要：

  揭示了一种用于治疗与表达CD138的靶细胞相关的疾病的方法和组合物，采用多剂量方案。包括一种工程靶向抗体靶向CD138表达细胞和一种效应分子的免疫结合物在多剂量方案中被给予。多剂量方案包括至少两剂，而在一个活性治疗周期内给予的总剂量是总体最大可耐受剂量（AMTD）或AMTD的一个分数。当免疫结合物作为单剂量给予时，AMTD和/或所述分数超过导致剂量限制毒性（DLT）的剂量和/或超过最大可耐受剂量（MTD），包括作为在所述活性治疗周期内的多个单剂量方案的一部分给予时。

  公开号：

  US10117932B2

文献信息

• [EN] TARGETED CONJUGATES AND PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLÉS, PARTICULES ET PRÉPARATIONS ASSOCIÉES
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017003940A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Nanoparticles and microparticles, and pharmaceutical formulations thereof, containing conjugates of an active agent such as maytansinoid attached to a targeting moiety, such as a somatostatin receptor binding moiety, via a linker have been designed. Such nanoparticles and microparticles can provide improved temporospatial delivery of the active agent and/or improved biodistribution. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided.

  纳米颗粒和微粒，以及其中含有活性药物的共轭物，例如连接到靶向基团（如生长抑素受体结合基团）的马替南素的共轭物已经被设计出来。这种纳米颗粒和微粒可以提供改善活性药物的时间空间传递和/或改善生物分布。提供了制备这些共轭物、颗粒和制剂的方法。提供了将这些制剂用于需要的受试者的方法。
• [EN] HINDERED DISULFIDE DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS MÉDICAMENTEUX À PONT DISULFURE ENCOMBRÉ
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017064675A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  The invention relates generally to disulfide drug conjugates wherein a linker comprising a sulfur-bearing carbon atom substituted with at least one hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl is conjugated by a disulfide bond to a cysteine sulfur atom of a targeting carrier, and wherein the linker is further conjugated to a drug moiety. The invention further relates to activated linker-drug conjugates suitable for conjugation to a targeting carrier by a disulfide bond. The invention further relates to methods for preparing hindered disulfide drug conjugates.

  该发明一般涉及二硫键药物偶联物，其中含有至少一个被至少一个碳氢化合物或取代碳氢化合物所取代的含硫碳原子的连接剂通过二硫键与靶向载体的半胱氨酸硫原子偶联，并且连接剂进一步与药物部分偶联。该发明进一步涉及适合通过二硫键与靶向载体偶联的活化连接剂-药物偶联物。该发明还进一步涉及制备受阻二硫键药物偶联物的方法。
• [EN] CONJUGATES COMPRISING CELL-BINDING AGENTS AND CYTOTOXIC AGENTS<br/>[FR] CONJUGUÉS COMPRENANT DES AGENTS DE LIAISON CELLULAIRE ET DES AGENTS CYTOTOXIQUES
  申请人：IMMUNOGEN INC

  公开号：WO2016036794A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The invention relates to novel cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates, wherein the cell-binding agent (CBA) is covalently linked to the cytotoxic agent through an aldehyde group obtained from oxidation of a 2-hydroxyethylamine moiety on the CBA. The invention also provides methods of preparing the conjugates of the present invention. The invention further provides composition and methods useful for inhibiting abnormal cell growth or treating a proliferative disorder in a mammal using the conjugates of the invention.

  该发明涉及一种新型细胞结合剂-细胞毒剂偶联物，其中细胞结合剂（CBA）通过氧化CBA上的2-羟乙胺基团得到的醛基与细胞毒剂共价连接。该发明还提供了制备本发明偶联物的方法。该发明还提供了使用该发明的偶联物抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物增生性疾病的组合物和方法。
• Method for the preparation of maytansinoid esters
  申请人：Widdison C. Wayne

  公开号：US20060167245A1

  公开（公告）日：2006-07-27

  Improved processes for the preparation and purification of maytansinoid esters, especially thiol and disulfide-containing maytansinoids are described. In one aspect the process comprises a process of making a maytansinoid ester comprising forming an anion of maytansinol or a maytansinoid bearing a free C-3 hydroxyl moiety and reacting the anion with an activated carboxyl compound to thereby produce the maytansinoid ester.

  描述了用于制备和纯化美坦西酯类化合物的改进过程，特别是含有硫醇和二硫键的美坦西酯类化合物。在一个方面，该过程包括制备美坦西酯类化合物的过程，其中包括形成美坦西醇或带有游离C-3羟基的美坦西酯类化合物的阴离子，并将该阴离子与活化的羧基化合物反应，从而产生美坦西酯类化合物。
• [EN] ANTI-CCR7 ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT ANTI-CCR7
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018142322A1

  公开（公告）日：2018-08-09

  This application discloses anti-CCR7 antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments. The invention also relates to methods of treating or preventing cancer using the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  本申请公开了抗CCR7抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物结合物。该发明还涉及使用这些抗体、抗原结合片段和抗体药物结合物治疗或预防癌症的方法。本文还公开了制备这些抗体、抗原结合片段和抗体药物结合物的方法，以及将这些抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。