(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐 | 866783-13-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐
• 中文别名: 盐酸伊伐布雷定主链；(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(伊伐布雷定中间体)；4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷；(1S)-4.5-二甲氧基-1-甲氨基甲基-苯并环丁烷盐酸盐(手性胺)；(1S)-4,5-二甲氧基-1-甲氨基甲基-苯并环丁烷盐酸盐；(1S)4,5-二甲氧基-1(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷；伊伐布雷定中间体；(1s)-4.5-二甲氧基-1［(甲基氨基)甲基］苯并环丁烷盐酸盐；(1S)-4.5-二甲氧基-1-甲氨基甲基-苯并环丁烷盐酸盐 (手性胺)；(1S)-4,5-二甲氧基-1-((甲基氨基)甲基)苯并环丁烷盐酸盐
• 英文名称: (1S)-4,5-dimethoxy-1-[(methylamino)methyl]benzocyclobutane hydrochloride
• 英文别名: (7S)-[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]N-methyl methanamine hydrochloride；(S)-N-[(4,5-dimethoxybenzocyclobut-1-yl)-methyl]-N-(methyl)amine hydrochloride；1-[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]-N-methylmethanamine;hydrochloride
• CAS: 866783-13-3
• 化学式: C₁₂H₁₇NO₂*ClH
• 分子量: 243.733
• InChiKey: SWSAIQSQSDOONK-SBSPUUFOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >216°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）、水（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.98
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温和干燥环境下使用。

制备方法与用途

外观

常温常压下为白色或灰白色固体粉末状。

用途

(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐是一种商业化的有机合成子，可用作药物分子伊伐布雷定的合成中间体。它在常见有机溶剂（如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺以及醇类）中的溶解性一般，加热后溶解性会有所改善，并且在水中也有一定的溶解性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 盐酸伊伐布雷定
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW SALT OF IVABRADINE AND USES THEREOF
  [FR] NOUVEAU SEL D'IVABRADINE ET UTILISATIONS DE CE DERNIER

  摘要：

  本发明涉及伊维布地嗪的新型盐和物理形式，其形成方法以及用途，例如用于治疗心肌缺血等。

  公开号：

  WO2018115181A1
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷 在 三氟化硼四氢呋喃络合物 、 溶剂黄146 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 水 为溶剂， 反应 23.75h， 生成 (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯 并环丁烷盐酸盐的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5‑二甲氧基苯并环丁烷‑1‑甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。

  公开号：

  CN104557573B

文献信息

• 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
  申请人：北京阳光诺和药物研究有限公司

  公开号：CN110483312A

  公开（公告）日：2019-11-22

  本发明公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法。本发明通过特定的精制方法，有效去除了制备过程中产生的副产物：式I所示杂质和式II所示杂质，并进行了结果确证，显著提高了式IV所示伊伐布雷定中间体的纯度，所得式IV所示伊伐布雷定中间体中式I所示杂质化合物和式II所示杂质的含量控制在＜0.1％的范围内，从而能够提高后续制备的盐酸伊伐布雷定的纯度。而且利用所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体制备盐酸伊伐布雷定的过程中，再次利用乙酰氯与丙酮和乙醇的混合液重结晶的方式，进一步去除式II所示杂质。本发明所分离得到的式I所示杂质和式II所示杂质能够作为杂质对照品，用于伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA SYNTHÈSE DE L'IVABRADINE OU DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：METROCHEM API PVT

  公开号：WO2019202611A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  : Disclosed herein is an improved process for the preparation of Ivabradine and pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention more particularly disclosesthe synthesis of key intermediates viz.,(S)-N-[(4,5-dimethoxybenzocydobut-l-yl)-methyl]-N- (methyl)amine hydrochloride of Formula-II and 3-(3-Iodopropyl)-7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzapin-2-one of Formula-III, and its use in industrial synthesis of Ivabradine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本文披露了一种改进的伊维布地定及其药用盐的制备过程。该发明更具体地披露了关键中间体的合成，即(S)-N-[(4,5-二甲氧基苯并环丁-1-基)-甲基]-N-(甲基)胺盐酸盐（化学式-II）和3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并啶-2-酮（化学式-III），以及其在伊维布地定及其药用盐的工业合成中的应用。
• Exploiting the Biocatalytic Toolbox for the Asymmetric Synthesis of the Heart-Rate Reducing Agent Ivabradine
  作者：Sandrine Pedragosa-Moreau、Alexandre Le Flohic、Vivien Thienpondt、François Lefoulon、Anne-Marie Petit、Nicolás Ríos-Lombardía、Francisco Morís、Javier González-Sabín

  DOI：10.1002/adsc.201601222

  日期：2017.2.2

  ivabradine. Lipases and ω‐transaminases have been identified as useful biocatalysts for the preparation of key enantiopure precursors. The lipase‐catalysed kinetic resolution by alkoxycarbonylation of a racemic primary amine and subsequent chemical reduction of the resulting carbamate provided an N‐methylated (S)‐amine, one step away from ivabradine. Alternatively, the dynamic kinetic resolution by asymmetric

  已经评估了几种化学酶促途径来生产心律降低剂伊伐布雷定。脂肪酶和ω-转氨酶已被确认为制备关键对映体纯前体的有用生物催化剂。外消旋伯胺的烷氧基羰基化反应经脂肪酶催化的动力学拆分，随后对所得氨基甲酸酯进行化学还原，得到了N-甲基化（S）-胺，距离伊伐布雷定一步之遥。或者，通过醛前体的不对称生物胺化进行动态动力学拆分，可按四步顺序以50％的总收率制备对映体纯的伊伐布雷定的规模规模合成。
• PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (IS)-4,5-DIMETHOXY-1-(METHYLAMINOMETHYL)-BENZOCYCLOBUTANE AND ADDITION SALTS THEREOF, AND TO THE APPLICATION THEREOF IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
  申请人：Lerestif Jean-Michel

  公开号：US20050261376A1

  公开（公告）日：2005-11-24

  Process for the synthesis of the compound of formula (I): Application in the synthesis of ivabradine, addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid, and hydrates thereof.

  合成化合物(I)的过程：在伊伐布地那的合成中的应用，以及与药用可接受酸形成的加合盐和水合物。
• （７Ｓ）－１－（３，４－디메톡시바이시클로［４．２．０］옥타－１，３，５－트리엔－７－일) Ｎ－메틸 메탄아민의 효소적 합성방법, 및 이바브라딘 및 이의 염의 합성에 대한 적용
  申请人：LES LABORATOIRES SERVIER 르 라보레또레 쎄르비에르(519980644533)

  公开号：KR101495614B1

  公开（公告）日：2015-02-25

  본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, (7S)-1-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) N-메틸 메탄아민의 효소적 합성 방법 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 합성으로의 적용에 관한 것이다:

  本发明涉及以下化学式（I）的化合物，以及酶合成（7S）-1-（3,4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-基）N-甲基甲胺的方法，以及其应用于伊巴布拉丁和其药学上可接受的酸的附加盐合成的方法：