(2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟 | 667463-62-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟
• 中文别名: (2"Z,3"E)-6-溴靛玉红-3"-肟
• 英文名称: BIO,(2'Z,3'E)-6-Bromoindirubin-3'-oxime
• 英文别名: (2'Z,3'E)-6-bromoindirubin-3'-oxime；6-Bromoindirubin-3'-oxime；(3Z,3’E)-6-bromo-3-(3’-hydroxyimino-2’,3’-dihydro-1H-indol-2’-ylidene)-2,3-dihydro-1H-indol-2-one；(2Z,3E)-6‘-bromo-3-(hydroxyimino)-[2,3‘-biindolinylidene]-2‘-one；(2Z)-6-bromo-3-[(3E)-3-hydroxyiminoindolin-2-ylidene]indolin-2-one；(2Z,3E)-6'-bromo-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one；(2’Z,3’E)-6-bromoindirubin-3’-oxime
• CAS: 667463-62-9
• 化学式: C₁₆H₁₀BrN₃O₂
• 分子量: 356.178
• InChiKey: DDLZLOKCJHBUHD-WAVHTBQISA-N

物化性质

• 熔点：
  300°C(lit.)
• 沸点：
  554.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.80±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>5 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.42
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  0.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  73.72
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  4.0

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352+P332+P313+P362+P364,P305+P351+P338+P337+P313
• 危险性描述：
  H315,H319
• 储存条件：
  存储温度：0-10°C；应存放在惰性气体中；避免与空气接触和加热。

SDS

(2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟

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模块 1. 化学品
产品名称： (2'Z,3'E)-6-Bromoindirubin-3'-oxime

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
皮肤腐蚀/刺激 第2级
严重损伤/刺激眼睛 2A类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 造成皮肤刺激
造成严重眼刺激
防范说明
[预防] 处理后要彻底清洗双手。
穿戴防护手套/护目镜/防护面具。
[急救措施] 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续冲洗。
眼睛接触：求医/就诊
皮肤接触：用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激：求医/就诊。
脱掉被污染的衣物，清洗后方可重新使用。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： (2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟
百分比： >95.0%(LC)
CAS编码： 667463-62-9
俗名： BIO
(2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟

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模块 3. 成分/组成信息
分子式： C16H10BrN3O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
存放于惰性气体环境中。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏, 气敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。
(2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 黄红色-深黄红色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 300°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 溴化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: NM3241900

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。
(2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

生物活性

BIO (GSK-3 Inhibitor IX, 6-bromoindirubin-3-oxime, 6-Bromoindirubin-3'-oxime, MLS 2052) 是一种特异性的 GSK-3 抑制剂，其在无细胞试验中对 GSK-3α/β 的 IC50 值为 5 nM，比作用于 CDK5 选择性高 16 倍以上。BIO 同时也是一种泛 JAK 抑制剂，其对 Tyk2 的 IC50 值为 30 nM。在人类黑色素瘤细胞中，BIO 可诱导细胞凋亡。

靶点

• GSK-3 (无细胞试验)：5 nM
• TYK2 (无细胞试验)：30 nM
• CDK5/p35 (无细胞试验)：0.08 μM
• CDK2/CyclinA (无细胞试验)：0.30 μM
• CDK1/CyclinB (无细胞试验)：0.32 μM

体外研究

BIO (6-bromoindirubin-3'-oxime) 是一种特异性的 GSK-3 抑制剂，作用于 GSK-3α/β，其 IC50 值为 5 nM。它比 CDK5 的选择性高 16 倍以上。BIO 通过与这些激酶的 ATP 结合口袋相互作用，降低 β-catenin 在 GSK-3 特异性位点的磷酸化。BIO 可以维持人类和小鼠胚胎干细胞的未分化表型，并保持多能状态特异性的转录表达因子 Oct-3/4、Rex-1 和 Nanog 的表达。BIO 介导的 Wnt 信号激活是功能可逆的，撤掉化合物后，导致人类和小鼠胚胎干细胞恢复正常多元分化的程序。BIO 还促进哺乳动物心肌细胞增殖，并且也是泛 JAK 抑制剂，作用于 Tyk2、JAK1、JAK2 和 JAK3 的 IC50 值分别为 0.03 μM、1.5 μM、8.0 μM 和 0.5 μM。BIO 选择性抑制 STAT3 磷酸化，并诱导人类黑色素瘤细胞凋亡。

体内研究

在小鼠移植瘤模型中，BIO 处理可以抑制黑色素瘤的生长。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  6-溴靛玉红	6-Bromoindirubin	667463-60-7	C16H9BrN2O2	341.164

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(2′Z-3′E)-6-bromoindirubin-3′-[O-(2-bromoethyl)oxime]	1067884-35-8	C18H13Br2N3O2	463.128
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2-hydroxyethyl)oxime]	1067884-36-9	C18H14BrN3O3	400.231
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2,3-dihydroxypropyl)oxime]	1067884-37-0	C19H16BrN3O4	430.258
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)oxime]	1067884-41-6	C22H21BrN4O2	453.338
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2-morpholin-4-ylethyl)oxime]	1067884-42-7	C22H21BrN4O3	469.338
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2-piperazin-1-ylethyl)oxime]	1067884-45-0	C22H22BrN5O2	468.353
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-(O-{2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl}oxime)	1067884-47-2	C24H26BrN5O3	512.406
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-{O-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)ethyl]oxime}	1067884-46-1	C23H24BrN5O2	482.38
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-(O-{2-[N-methyl,N-(2,3-dihydroxypropyl)amino]ethyl}oxime)	1067884-44-9	C22H23BrN4O4	487.353
  ——	(2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(N,N-diethylcarbamyl)oxime]	1067884-38-1	C21H19BrN4O3	455.311

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.67h， 生成 (2'Z-3'E)-6-bromoindirubin-3'-[O-(2-piperazin-1-ylethyl)oxime]
  参考文献：
  名称：

  Indirubin Core Structure of Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors as Novel Chemotype for Intervention with 5-Lipoxygenase

  摘要：

  The enzymes 5-lipoxygenase (5-LO) and glycogen synthase kinase (GSK)-3 represent promising drug targets in inflammation. We made use of the bisindole core of indirubin, present in GSK-3 inhibitors, to innovatively target 5-LO at the ATP-binding site for the design of dual 5-LO/GSK-3 inhibitors. Evaluation of substituted indirubin derivatives led to the identification of (3Z)-6-bromo-3-[(3E)-3-hydroxyiminoindolin-2-ylidene]indolin-2-one (15) as a potent, direct, and reversible 5-LO inhibitor (IC50 = 1.5 mu M), with comparable cellular effectiveness on 5-LO and GSK-3. Together, we present indirubins as novel chemotypes for the development of 5-LO inhibitors, the interference with the ATP-binding site as a novel strategy for 5-LO targeting, and dual 5-LO/GSK-3 inhibition as an unconventional and promising concept for anti-inflammatory intervention.

  DOI：

  10.1021/jm401740w
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-bromophenyl)-2-hydroxyiminacetamide 在 吡啶 、 硫酸 、 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 (2'Z,3'E)-6-溴靛玉红-3'-肟
  参考文献：
  名称：

  Structural Basis for the Synthesis of Indirubins as Potent and Selective Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 and Cyclin-Dependent Kinases

  摘要：

  Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and cyclin-dependent kinases have a promising potential for applications against several neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Indirubins, a family of bis-indoles isolated from various natural sources, are potent inhibitors of several kinases, including GSK-3. Using the cocrystal structures of various indirubins with GSK-3beta, CDK2 and CDK5/p25, we have modeled the binding of indirubins within the ATP-binding pocket of these kinases. This modeling approach provided some insight into the molecular basis of indirubins' action and selectivity and allowed us to forecast some improvements of this family of bis-indoles as kinase inhibitors. Predicted molecules, including 6-substituted and 5,6-disubstituted indirubins, were synthesized and evaluated as CDK and GSK-3 inhibitors. Control, kinase-inactive indirubins were obtained by introduction of a methyl substitution on N1.

  DOI：

  10.1021/jm031016d

文献信息

• [EN] INDIRUBIN-TYPE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR THEIR USE<br/>[FR] COMPOSES DE TYPE INDIRUBINE, COMPOSITIONS ET LEURS PROCEDES D'UTILISATION
  申请人：UNIV ROCKEFELLER

  公开号：WO2005041954A1

  公开（公告）日：2005-05-12

  Compounds and compositions including 6-bromo-indirubin, 5-amino-indirubin and N-methyl-indirubins and related indirubin derivatives are provided that are useful as selective modulators of glycogen synthase kinase-3, cyclin-dependent protein kinases or aryl hydrocarbon receptors. Methods of inhibiting or modulating cell growth or cell cycling are provided using the compounds of the invention. In other aspects, compounds and methods for the treatment of protozoan-mediated diseases, Alzheimer's disease and diabetes are provided.

  提供了包括6-溴吲哚红、5-氨基吲哚红和N-甲基吲哚红以及相关吲哚红衍生物的化合物和组合物，这些化合物对于选择性调节糖原合酶激酶-3、细胞周期蛋白激酶或芳香烃受体非常有用。利用本发明的化合物提供了抑制或调节细胞生长或细胞周期的方法。在其他方面，提供了用于治疗原虫介导疾病、阿尔茨海默病和糖尿病的化合物和方法。
• Novel Synthesis of 4- or 6-Substituted Indirubin Derivatives
  作者：Aiying Zhang、Mingfeng Yu、Tian Lan、Zenglu Liu、Zhenmin Mao

  DOI：10.1080/00397910903318591

  日期：2010.9.30

  A simple and convenient route for synthesis of a series of 4- or 6-substituted indirubin derivatives by oxidation and subsequent condensation of indoxyl and isatin is described. Acidic reaction conditions are crucial to the condensation of 4-substituted derivatives, whereas for the condensation of 6-substituted derivatives, both acidic and basic conditions work well.

  描述了通过氧化和随后缩合吲哚酚和靛红来合成一系列 4-或 6-取代的靛玉红衍生物的简单方便的途径。酸性反应条件对 4-取代衍生物的缩合至关重要，而对于 6-取代衍生物的缩合，酸性和碱性条件都适用。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR SUPPRESSING AND/OR TREATING A GROWTH RELATED DISEASE AND/OR A CLINICAL CONDITION THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE SUPPRESSION ET/OU DE TRAITEMENT D'UNE MALADIE LIÉE À LA CROISSANCE ET/OU DE SON ÉTAT CLINIQUE
  申请人：CK BIOTECHNOLOGY CO

  公开号：WO2020079570A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  Therapeutic compositions comprising one or more agents that inhibit CXXC5-DVL interface, and methods of administering those therapeutic compositions to model, treat, reduce resistance to treatment, prevent, and diagnose a condition/disease associated with growth or a related clinical condition thereof, are disclosed.

  本文揭示了包含一个或多个抑制CXXC5-DVL界面的药剂的治疗组合物，以及将这些治疗组合物用于模拟、治疗、减少对治疗的抵抗力、预防和诊断与生长或相关临床状况有关的疾病/疾病的方法。
• Biodistribution of Fracture-Targeted GSK3β Inhibitor-Loaded Micelles for Improved Fracture Healing
  作者：Stewart A. Low、Chris V. Galliford、Jiyuan Yang、Philip S. Low、Jindřich Kopeček

  DOI：10.1021/acs.biomac.5b00777

  日期：2015.10.12

  Bone fractures constitute a major cause of morbidity and mortality especially in the elderly. Complications associated with osteoporosis drugs and the age of the patient slow bone turnover and render such fractures difficult to heal. Increasing the speed of fracture repair by administration of a fracture-targeted bone anabolic agent could find considerable application. Aspartic acid oligopeptides are negatively charged molecules at physiological pH that adsorb to hydroxyapatite, the mineral portion of bone. This general adsorption is the strongest where bone turnover is highest or where hydroxyapatite is freshly exposed. Importantly, both of these conditions are prominent at fracture sites. GSK3β inhibitors are potent anabolic agents that can promote tissue repair when concentrated in a damaged tissue. Unfortunately, they can also cause significant toxicity when administered systemically and are furthermore difficult to deliver due to their strong hydrophobicity. In this paper, we solve both problems by conjugating the hydrophobic GSK3β inhibitor to a hydrophilic aspartic acid octapeptide using a hydrolyzable bond, thereby generating a bone fracture-targeted water-soluble form of the drug. The resulting amphiphile is shown to assemble into micelles, extending its circulation time while maintaining its fracture-targeting abilities. For measurement of pharmacokinetics, an 125I was introduced at the location of the bromine in the GSK3β inhibitor to minimize any structural differences. Biodistribution studies demonstrate a greater than 4-fold increase in fracture accumulation over healthy bone.

  骨折是导致主要疾病和死亡的原因，尤其是在老年人中。与骨质疏松药物相关的并发症以及患者的年龄减缓了骨代谢，使得这些骨折的愈合变得困难。通过使用针对骨折的骨生长促进剂来提高骨折愈合的速度可能具有相当大的应用潜力。天冬氨酸寡肽在生理pH下是带负电荷的分子，能够吸附到羟基磷灰石上，羟基磷灰石是骨的矿物成分。这种一般性吸附在骨代谢最高或者羟基磷灰石新鲜暴露的地方最强。重要的是，这两种情况在骨折部位都非常突出。GSK3β抑制剂是一种强效的合成药物，能够在损伤组织中促进组织修复。不幸的是，它们在系统性给药时可能会引起显著的毒性，并且由于其强烈的疏水性，给药也相当困难。在本文中，我们通过将疏水性的GSK3β抑制剂与亲水性的天冬氨酸八肽通过可水解的键结合，从而解决了这两个问题，生成了一种针对骨折的水溶性药物形式。所产生的两性分子显示出能够聚集成微胶束，延长其循环时间，同时保持其针对骨折的靶向能力。为了测量药代动力学，我们在GSK3β抑制剂的溴位置引入了125I，以最小化任何结构差异。生物分布研究表明，骨折部位的积累相较于健康骨骼增加了超过4倍。
• Syntheses of Indirubins by Aldol Condensation of Isatins with Indoxyl Anion Generated in situ by Lipase-Catalyzed Deacetylation of Indoxyl Acetate
  作者：Takeshi Sugai、Kengo Hanaya、Shuhei Higashibayashi

  DOI：10.3987/com-19-14118

  日期：——

  suppression of the oxidative byproduct formation from indoxyl acetate. Historically, interest in and studies on naturally occurring dyes have been underlying origins of the chemistry of heterocyclic organic compounds. The development of indigo is unambiguously one of the most famous examples. Natural indigo is manufactured from indican (1a), which originates from plants, through a fermentation process via

  靛玉红（产率 76%）、6-溴靛玉红（产率 82%）和 6-溴靛玉红（两步产率 78%）的合成是通过靛红和吲哚酚之间的脂肪酶引发的醛醇缩合实现的以无水厌氧条件下四氢呋喃中阴离子为关键步骤。在三乙胺和 2-丙醇作为酯交换试剂的情况下，通过洋葱伯克霍尔德氏菌脂肪酶 (Amano PS-IM) 催化市售稳定的醋酸吲哚酚脱乙酰化原位产生羟醛供体。目前开发的反应的放大比以前报道的化学羟醛缩合反应更容易，因为分离过程简单并且抑制了乙酸吲哚酚的氧化副产物形成。从历史上看，对天然染料的兴趣和研究一直是杂环有机化合物化学的潜在起源。靛蓝的发展无疑是最著名的例子之一。天然靛蓝是由源自植物的靛蓝 (1a) 通过吲哚酚 (1b) 氧化二聚的发酵过程制成的，如方案 1 所示。该过程伴随着深紫色染料靛玉红的形成（2a），通过另一种氧化中间体，靛红（3a），也如方案1所示。靛玉红本身已从植物中分离出来，已知是中药“当归