(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4 | 1303607-60-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4
• 中文别名: SAR405838(MI-773)抑制剂；MDM2抑制剂(SAR405838)；SAR 405838
• 英文名称: (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro [indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylic acid
• 英文别名: (2'S,3R,4'S,5'R)-6-Chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2'-(2,2-dimethylpropyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro(indole-3,3'-pyrrolidine)-5'-carboxamide；(2'R,3R,3'S,5'S)-6-chloro-3'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-5'-(2,2-dimethylpropyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxospiro[1H-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide
• CAS: 1303607-60-4
• 化学式: C₂₉H₃₄Cl₂FN₃O₃
• 分子量: 562.512
• InChiKey: IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N

物化性质

• 沸点：
  732.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥17.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  90.5
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

MI-773 (SAR405838) 是一种口服生物有效的MDM2拮抗剂，其 Ki 值为 0.88 nM。Phase 1。

体外研究

MI-773 能够与 MDM2 结合，Ki 值为 0.88 nm。该化合物可以有效抑制 SJSA-1、RS4;11、LNCaP 和 HCT-116 肿瘤细胞的增殖，其 IC50 值分别为 0.092 μM、0.089 μM、0.27 μM 和 0.20 μM。此外，MI-773 对 p53 突变或敲除的肿瘤细胞系表现出高选择性，包括 SAOS-2、PC-3、SW620 和 HCT-116(p53^-/-) 细胞系，其 IC50 值分别大于 10 μM、10 μM、10 μM 和 20 μM。

内体研究

在 SJSA-1 骨肉瘤、RS4;11 急性淋巴细胞白血病、LNCaP 前列腺癌和 HCT-116 结肠癌移植瘤模型中，MI-773 (10、30、50、100 和 200 mg/kg，p.o.) 可以有效抑制肿瘤生长。其抑制效果呈剂量依赖性。

靶点

Target	Value
p53	-
MDM2 (Cell-free assay)	0.88 nM(Ki)

---

MI-773 在多个体内外实验中展示了其对肿瘤细胞生长的有效抑制作用和靶向选择性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4 在 吡啶 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 97.0h， 生成 (2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-acetyl-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylic acid (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS

  摘要：

  本文提供了关于药物化学领域的化合物、组合物和方法。这里提供的化合物和组合物涉及螺环氧吲哚，其作为p53和MDM2相互作用的拮抗剂，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。

  公开号：

  US20120122947A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-氟苯甲醛 在 吡啶 、 ammonium cerium (IV) nitrate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4
  参考文献：
  名称：

  SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS

  摘要：

  本文提供了关于药物化学领域的化合物、组合物和方法。这里提供的化合物和组合物涉及螺环氧吲哚，其作为p53和MDM2相互作用的拮抗剂，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。

  公开号：

  US20120122947A1
• 作为试剂：
  描述：

  (2'R,3S,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-((trans-4-hydroxycyclohexyl)-2'-neopentyl-2-oxospiro[indoline-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxamide) 在 水合甲醇 、 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4 作用下， 以 水合甲醇 为溶剂， 反应 72.0h， 以to give MI-77301 as the free amine (20 mg; >95% purity as determined by HPLC)的产率得到(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-chloro-4'-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-2'-(2,2-dimethyl-propyl)-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,3'-pyrrolidine]-5'-carboxylicacid(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-amideCAS号：1303607-60-4
  参考文献：
  名称：

  Spiro-oxindole MDM2 antagonists

  摘要：

  本文提供了药物化学领域中的化合物、组合物和方法。所提供的化合物和组合物涉及作为p53和MDM2相互作用的拮抗剂的螺环氧吲哚，并且它们被用作治疗癌症和其他疾病的治疗药物。

  公开号：

  US08877796B2

文献信息

• METHODS OF TREATING CANCER
  申请人：Kartos Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3787625A1

  公开（公告）日：2021-03-10
• METHODS OF TREATING MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS
  申请人：Kartos Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3801476A2

  公开（公告）日：2021-04-14
• METHODS AND COMPOSITIONS OF TREATING AN OPHTHALMIC CONDITION
  申请人：Kartos Therapeutics

  公开号：EP3927344A1

  公开（公告）日：2021-12-29
• BIOMARKERS FOR MDM2 INHIBITORS FOR USE IN TREATING DISEASE
  申请人：Wang Shaomeng

  公开号：US20110251252A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  Provided herein are methods for selecting and treating a subject with leukemia, wherein the subject is selected for treatment and is treated with an MDM2 inhibitor because said subject's cells contain an FLT3-ITD mutation.
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：Ferretti Stephane

  公开号：US20160331751A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  The disclosure relates to a pharmaceutical combination of a mdm2/4 inhibitor, namely (S)-1-(4-Chloro-phenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-methyl-[4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}-phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one or (S)-5-(5-Chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl)-6-(4-chloro-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-1-isopropyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-d]imidazol-4-one, and a cyclin dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor 7-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide. In addition, the disclosure relates to a pharmaceutical combination product. The disclosure also relates to corresponding pharmaceutical formulations, uses and treatment methods comprising said mdm2/4 inhibitor or a cyclin dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor.