(2S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基-3-吗啉酮 | 327623-36-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (2S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基-3-吗啉酮
• 中文别名: 阿瑞杂质24
• 英文名称: (2S,2αR)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]]ethoxy-morpholin-3-one
• 英文别名: (S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-4-benzylmorpholin-3-one；(2S)-4-benzyl-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]morpholin-3-one
• CAS: 327623-36-9
• 化学式: C₂₁H₁₉F₆NO₃
• 分子量: 447.377
• InChiKey: KVPJNHLVRGUYGQ-YJYMSZOUSA-N

物化性质

• 沸点：
  457.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基-3-吗啉酮 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 potassium carbonate 、 甲烷 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二甲基亚砜 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 15.0~60.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 22.0h， 生成 阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基乙醇胺 在 三氟化硼乙醚 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 正庚烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (2S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基-3-吗啉酮
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g

文献信息

• 阿瑞匹坦杂质的制备方法
  申请人：江苏海悦康医药科技有限公司

  公开号：CN111303066A

  公开（公告）日：2020-06-19

  本发明公开了阿瑞匹坦杂质的制备方法，包括6个阿瑞匹坦关键中间体(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)‑苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)吗啉的异构体杂质合成方法，分别为4个非对映异构体杂质的合成，1个对映异构体杂质的合成和1个副产物杂质的合成。本发明的有益效果是，5条合成方法简单易行，原料易得，条件温和，成本低，有利于生产，同时所合成的阿瑞匹坦关键中间体的异构体杂质为阿瑞匹坦制备提供了新的中间体原料。