己烯雌酚 | 56-53-1

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雌激素及孕激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 己烯雌酚
• 中文别名: (E)-4,4'-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚；乙芪酚,(E)-4,4'-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚；乙基雌酚；(E)-己烯雌酚；(E)-4,4"-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚；乙芪酚；乙烯雌酚
• 英文名称: diethylstilbestrol
• 英文别名: DES；4-[(E)-4-(4-hydroxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenol
• CAS: 56-53-1
• 化学式: C₁₈H₂₀O₂
• 分子量: 268.356
• InChiKey: RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-172 °C(lit.)
• 沸点：
  351.51°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1096 (rough estimate)
• 溶解度：
  在甲醇中可溶0.1 g/mL，澄清，淡黄色
• 物理描述：
  Diethylstilbestrol is an odorless tasteless white crystalline powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  White crystalline powder
• 气味：
  Odorless
• 水溶性：
  -4.35
• 分解：
  When heated to decomposition it emits acrid smoke and fumes.
• 折光率：
  INDEX OF REFRACTION: 1.594 (ALPHA), 1.611 (BETA), 1.73 (GAMMA)
• 碰撞截面：
  175.64 Ų [M-H]-
• 保留指数：
  2298

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏的。

Hepatic.

来源:DrugBank

代谢

在低剂量下，约70%与葡萄糖酸在两个羟基团中的一个结合，很少有硫酸盐结合发生，只有少量未改变的被排出。

IN SMALL DOSES, ABOUT 70% IS CONJUGATED WITH GLUCURONIC ACID AT ONE OF TWO HYDROXYL GROUPS, VERY LITTLE SULFATE CONJUGATION OCCURS, & ONLY SMALL AMT ARE EXCRETED UNCHANGED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

几种物种（大鼠、小鼠、仓鼠、灵长类）中DES的主要代谢物是双烯雌酚和ω-羟基双烯雌酚...

MAJOR METABOLITES OF DES IN SEVERAL SPECIES (RAT, MOUSE, HAMSTER, PRIMATES) ARE DIENOESTROL AND OMEGA-HYDROXYDIENOESTROL ... .

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

DES的氧化代谢在小鼠胎儿生殖道（男性和女性）的器官培养中进行了测量。主要的氧化代谢物是Z,Z-二烯雌醇，其形成似乎与隔离的胎儿生殖道（两性）的时间依赖性有关。此外，胎儿生殖道能够进行DES的O-甲基化。一个新的代谢物，4'-O-甲基-DES，在胎儿生殖道组织中形成，但在肝脏培养中未形成。DES的轭合在小鼠胎儿肝脏和胎盘中广泛发生，但在胎儿生殖道组织中不发生。

OXIDATIVE METABOLISM OF DES WAS MEASURED IN MALE & FEMALE GENITAL TRACTS OF FETAL MOUSE IN ORGAN CULTURE. MAJOR OXIDATIVE METABOLITE WAS Z,Z-DIENESTROL, WHOSE FORMATION APPEARED TO BE TIME DEPENDENT IN ISOLATED FETAL GENITAL TRACT OF BOTH SEXES. IN ADDN, FETAL GENITAL TRACTS WERE CAPABLE OF O-METHYLATION OF DES. A NEW METABOLITE, 4'-O-METHYL-DES, WAS FORMED IN FETAL GENITAL TISSUES BUT NOT IN LIVER CULTURES. CONJUGATION OF DES OCCURRED EXTENSIVELY IN FETAL LIVER & PLACENTA BUT NOT IN FETAL GENITAL TISSUES.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

通过差速离心从未经处理的8周龄雄性仓鼠的肝脏中制备了微体。使用10至250 uM己烯雌酚（DES）与（0.5至2.0 mM）枯烯过氧化氢或100 uM DES与1至5 mM烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸进行微体介导的反应。通过将100 uM DES、1.5 mM枯烯过氧化氢和胎儿匀浆（4 mg/ml蛋白质）孵化10分钟，由胎儿肝脏匀浆进行己烯雌酚-4',4''-醌的形成。在体外，展示了随微体蛋白、辅因子或底物浓度变化而随时间依赖性形成己烯雌酚-4',4''-醌的情况。醌的形成是时间依赖性的，并且当孵化时间进一步增加时，以线性方式增加直至达到平台水平。己烯雌酚-4',4''-醌也可以由胎儿肝脏匀浆形成。DES到醌的微体介导氧化被500 uM 2(3-叔丁基-4-羟基茴香醚)抑制了93%，被500 uM N,N,N',N'-四甲基-p-苯二胺抑制了96%，被500 uM正辛胺抑制了83%，被500 uM氰化钾抑制了97%，而被1 mM环己烯氧化物抑制了6%。在含有烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的微体孵化中，醌的形成低于检测限（< 0.005 nmol/mg蛋白质/分钟）。

Microsomes were prepared from livers of untreated male hamsters (8 wk old) by differential centrifugation. Microsome-mediated reactions were carried out using 10 to 250 uM diethylstilbestrol (DES) with (0.5 to 2.0 mM) cumene hydroperoxide or 100 uM DES with 1 to 5 mM nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. Diethylstilbestrol-4',4''-quinone formation by fetal liver homogenate was carried out by incubating 100 uM DES, 1.5 mM cumene hydroperoxide and fetal homogenate (4 mg/ml protein) for 10 min. In vitro, the time dependent formation of diethylstilbestrol-4',4''-quinone as a function of microsomal protein, cofactor or substrate concn was demonstrated. Quinone formation was time dependent and increased in linear fashion for up to 10 min, then remained at a plateau level when incubation times were further increased. Diethylstilbestrol-4',4''-quinone was also formed by fetal liver homogenate. The microsome mediated oxidation of DES to quinone was inhibited 93% by 500 uM 2(3-t-butyl-4-hydroxyanisole), 96% by 500 uM N,N,N',N'-tetramethyl-p-phenylenediamine, 83% by 500 uM n-octylamine, 97% by 500 uM potassium cyanide, and 6% by 1 mM cyclohexene oxide. In microsomal incubations with nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, quinone formation was below detection limits (< 0.005 nmol/mg protein/min).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

雌激素扩散进入目标细胞并与蛋白质受体——雌激素受体相互作用。目标细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。雌激素与受体的结合作用导致下游增加肝合成性激素结合球蛋白（SHBG）、甲状腺结合球蛋白（TBG）和其他血清蛋白，并抑制来自前垂体的促卵泡激素（FSH）。雌激素与孕激素的结合抑制下丘脑-垂体系统，减少促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌。

Estrogens diffuse into their target cells and interact with a protein receptor, the estrogen receptor. Target cells include the female reproductive tract, the mammary gland, the hypothalamus, and the pituitary. The effect of Estrogen binding their receptors causes downstream increases the hepatic synthesis of sex hormone binding globulin (SHBG), thyroid-binding globulin (TBG), and other serum proteins and suppress follicle-stimulating hormone (FSH) from the anterior pituitary. The combination of an estrogen with a progestin suppresses the hypothalamic-pituitary system, decreasing the secretion of gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌性证据

美国环保局健康与环境评估办公室的人类健康评估小组已经对己烯雌酚进行了致癌性评估。根据他们的分析，己烯雌酚的证据权重为A组，这一分类是基于人类和动物研究的充分证据。作为一个A组化学物质，己烯雌酚被认为对人类具有致癌性。

The Human Health Assessment Group in EPA's Office of Health and Environmental Assessment has evaluated diethylstilbestrol for carcinogenicity. According to their analysis, the weight-of-evidence for diethylstilbestrol is group A, which is based on sufficient evidence in humans and sufficient evidence in animals. As a group A chemical, diethylstilbestrol is considered carcinogenic to humans.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

致癌性分类：1）人类证据：充分；2）动物证据：充分。对人类致癌风险的总体评估为第1组：该物质对人类致癌。/来自表格/

Classification of carcinogenicity: 1) evidence in humans: sufficient; 2) evidence in animals: sufficient. Overall summary evaluation of carcinogenic risk to humans is Group 1: The agent is carcinogenic to humans. /From table/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

己烯雌酚：已知是一种人类致癌物。

Diethylstilbestrol: known to be a human carcinogen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌物：己烯雌酚

IARC Carcinogenic Agent:Diethylstilbestrol

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

只在羊和山羊给药24小时后的组织中发现了微量。

ONLY TRACES ... COULD BE FOUND IN TISSUES 24 HR AFTER ADMIN TO SHEEP & GOATS.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

... 小量未改变地排出。将标记有(14)C的两个甲基团的双炔雌三醇以小剂量注射到大鼠体内，大部分通过胆汁排出... 只有5%的剂量通过尿液排出。呼出的空气中没有(14)CO2排出，因此推测分子是稳定的。

... SMALL AMT EXCRETED UNCHANGED. STILBESTROL LABELLED WITH (14)C IN TWO METHYLENE GROUPS, INJECTED IN SMALL DOSES INTO RATS, IS MOSTLY EXCRETED IN BILE ... ONLY 5% OF DOSE IS EXCRETED IN URINE. NO (14)CO2 IS EXCRETED IN EXPIRED AIR, SO PRESUMABLY MOLECULE IS STABLE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

DES口服给药后可轻易从胃肠道吸收。该药物在肝脏中缓慢灭活，并以葡萄糖苷酸形式主要经尿液和粪便排出。

DES is readily absorbed from the GI tract following oral administration. The drug is slowly inactivated in the liver and excreted in urine and feces, principally as the glucuronide.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36/37/39,S45,S53,S60,S61
• 危险类别码：
  R61,R40,R36/37/38,R45,R51/53
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9/PG 3
• RTECS号：
  WJ5600000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险标志：
  GHS07,GHS08,GHS09
• 危险性描述：
  H315,H319,H335,H350,H360,H410
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P273,P305 + P351 + P338,P308 + P313,P501

制备方法与用途

药理作用

乙烯雌酚是一种人工合成的非甾体雌激素，能够抑制垂体促性腺激素的分泌，从而改变体内激素平衡，破坏肿瘤组织赖以生长发育的条件。

适应症

乙烯雌酚适用于以下情况：

1. 补充体内雌激素不足：如萎缩性阴道炎、女性性腺发育不良、绝经期综合征、老年性外阴干枯症及阴道炎、卵巢切除后或原发性卵巢缺如；
2. 治疗乳腺癌：特别是在绝经后或男性晚期乳腺癌患者中，且无法进行手术治疗时；
3. 前列腺癌：对于不能行手术治疗的晚期患者；
4. 预防产后泌乳。

药物相互作用

1. 与抗凝药同用时，雌激素可能会降低其抗凝效应，必要时需调整抗凝药剂量。
2. 与其他肝代谢酶诱导剂（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮和利福平等）同时使用时，可能降低雌激素的效果。
3. 与三环类抗抑郁药同用时，大量的雌激素会增强抗抑郁药物的不良反应，并可能减弱其疗效。
4. 与抗高血压药同用时，可能会减弱后者对血压的作用。
5. 可能降低他莫昔芬的治疗效果。
6. 可增加钙剂的吸收。

用途

• 合成代谢类固醇：具有致癌性。乙烯雌酚也用于动物生产中以加速其生长速度，在家禽或鱼类中过量残留可能会对人体健康构成威胁，因此已在食品生产中禁用，欧盟要求阳性下限为2 ppb。
• 激素治疗：主要用于雌激素低下症及激素平衡失调引起的功能性出血、闭经；在死胎引产前可提高子宫肌层对催产素的敏感性。
• 致癌性合成雌激素：具有致癌特性，如导致叙利亚仓鼠肾透明细胞癌。人类使用可能会增加乳腺癌、阴道和子宫颈（CCA）透明细胞腺癌以及生殖异常的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  己烯雌酚 在 吡啶 、 lead(IV) acetate 、 乙酸乙酯 作用下， 生成 双烯雌酚二乙酸酯
  参考文献：
  名称：

  Diaryl-dialkyl-ethane derivatives and process for the manufacture of same

  摘要：

  公开号：

  US02421402A1
• 作为产物：
  描述：

  顺式己烯雌酚 生成 己烯雌酚
  参考文献：
  名称：

  �ber k�rperfremde synthetische �strogene

  摘要：

  DOI：

  10.1007/bf00898697
• 作为试剂：
  描述：

  choline chloride-urea 、 、 尿素 在 氯化胆碱 氩 、 己烯雌酚 作用下， 反应 24.0h， 生成 Urea choline
  参考文献：
  名称：

  IONIC LIQUIDS FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY

  摘要：

  本文所描述的组合物和方法可通过局部涂抹于皮肤上，对皮肤刺激微乎其微或无刺激作用，并可直接或预防通过皮肤的物质传输。该组合物包含纯离子液体，可选地与待传递的药物结合使用。在一种优选实施例中，该组合物可增加待传递药物的经皮传输。在某些实施例中，该组合物可破坏细菌生物膜。这在抗生素耐药性皮肤感染的治疗中特别有益。在其他实施例中，该组合物可直接在皮肤内传递。在另一些实施例中，该组合物可防止物质通过角质层的传输。所公开的组合物和方法可进行调整和修改，以便用于治疗或预防各种不同的疾病和障碍。

  公开号：

  US20160263225A1

文献信息

• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] ALANINE-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DE PROTÉOLYSE À BASE D'ALANINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017011590A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The description relates to inhibitors of Apoptosis Proteins (TAPs) binding compounds, including Afunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the IAP E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  描述涉及抑制凋亡蛋白（TAPs）结合化合物，包括包含相同的A功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂发挥作用，特别是根据本发明的双功能化合物抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，描述提供了一端含有结合到IAP E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合到靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。可以合成化合物，表现出与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致的广泛药理活性。

表征谱图