(3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐 | 1038915-73-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 醛类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: (3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐
• 中文别名: MK-4827对甲苯磺酸盐；尼拉帕尼甲苯磺酸盐
• 英文名称: niraparib tosylate
• 英文别名: niraparib p-toluenesulfonate；2 {4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide tosylate；Niraparib tosylate；4-methylbenzenesulfonic acid;2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide
• CAS: 1038915-73-9
• 化学式: C₇H₈O₃S*C₁₉H₂₀N₄O
• 分子量: 492.599
• InChiKey: LCPFHXWLJMNKNC-PFEQFJNWSA-N

物化性质

• 熔点：
  >142oC (dec.)
• 溶解度：
  少许溶于甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.46
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

尼拉帕尼原料药Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞在分裂时会因大量DNA损伤而导致死亡。（3S）-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐是合成尼拉帕尼原料药的医药中间体。

应用

（3S）-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中，作为合成尼拉帕尼原料药的医药中间体。

生物活性

Niraparibtosylate（MK-4827，ZEJULA）是PARP1/PARP2的选择性抑制剂，IC50分别为3.8 nM和2.1 nM。Niraparib能增加PARP-DNA复合体的形成，并导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。

靶点

Target	Value
PARP2 (Cell-free assay)	2.1 nM
PARP1 (Cell-free assay)	3.8 nM

体外研究

微摩尔级浓度的Niraparib能使源自肺癌、乳腺癌以及前列腺癌的肿瘤细胞对放射线敏感（不依赖于它们的p53状态），而对正常组织的细胞没有此作用。Niraparib还能使肿瘤细胞对过氧化氢敏感，在DNA复制时将过氧化氢诱导的单链断裂转变为双链断裂。

体内研究

MK-4827可以增强放射线对多种人类肿瘤异种移植的作用，无论是在p53野生型还是p53突变体中。给药后1小时，MK-4827降低肿瘤中的PAR水平并持续24小时。体内给药能够延长放射线处理后的动物寿命。与放射治疗结合时，MK-4827显著提高肿瘤中裂解的caspase-3和γ-H2AX的水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐 在 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 以75.9%的产率得到尼拉帕尼
  参考文献：
  名称：

  WO2020072796A5

  摘要：

  公开号：

  WO2020072796A5
• 作为产物：
  描述：

  isopropyl 4-(4-bromophenyl)-5-oxopentanoate 在 sodium tetrahydroborate 、 8-羟基喹啉 、 甲烷磺酸 、 磷酸吡哆醛 、 potassium carbonate 、 异丙胺 、 copper(I) bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲基叔丁基醚 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 醋酸异丙酯 、 邻二甲苯 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 100.65h， 生成 (3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  尼拉帕利布不对称合成的CN交叉偶联和对映选择性生物催化反应的工艺开发

  摘要：

  描述了口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂尼拉帕利布的合成方法的发展。报道了两条新的不对称路线，它们收敛于吲唑衍生物的高产率，区域选择性，铜催化的N-芳基化，作为后期片段偶联步骤。外消旋醛替代物的新型转氨酶介导的动态动力学拆分提供了3-芳基-哌啶偶联伴侣的对映选择性合成。通过脱保护和盐复分解以分离所需的结晶盐形式，可实现C–N交叉偶联产物向最终API的转化。

  DOI：

  10.1021/op400233z

文献信息

• 一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中 间体化合物
  申请人：钟桂发

  公开号：CN107663190B

  公开（公告）日：2020-06-09

  本发明公开了一种尼拉帕尼的中间体的制备方法，如下式所示，其包含下列步骤：以(S)‑恶唑烷酮与对溴苯乙酸为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，脂和酰胺的还原，磺酰脂的合成，氨化成环，与有机酸成盐的反应，即可。本发明还公开了尼拉帕尼的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
• [EN] NIRAPARIB COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS DE NIRAPARIB
  申请人：TESARO INC

  公开号：WO2018183354A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  The present invention relates to compositions comprising the compound niraparib, in particular certain solid forms of niraparib.

  本发明涉及包含尼拉帕尼布化合物的组合物，特别是尼拉帕尼布的某些固体形式。
• [EN] PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF 2-{4-[(3S)-PIPERIDIN-3- YL]PHENYL} -2H-INDAZOLE-7-CARBOXAMIDE<br/>[FR] SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE 2-{4-[(35)-PIPÉRIDIN-3-YL]PHÉNYL)-2H-INDAZOLE-7-CARBOXAMIDE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2009087381A1

  公开（公告）日：2009-07-16

  The present invention relates to pharmaceutically acceptable salts of an amide substituted indazole which are inhibitors of the enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), previously known as poly(ADP-ribose)synthase and poly(ADP-ribosyl)transferase. The compounds of the present invention are useful as mono-therapies in tumors with specific defects in DNA-repair pathways and as enhancers of certain DNA -damaging agents such as anticancer agents and radiotherapy. Further, the compounds of the present invention are useful for reducing cell necrosis (in stroke and myocardial infarction), down regulating inflammation and tissue injury, treating retroviral infections and protecting against the toxicity of chemotherapy.

  本发明涉及一种酰胺取代吲唑的药用可接受盐，它们是酶聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）的抑制剂，此前被称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖)转移酶。本发明的化合物可用作特定DNA修复途径缺陷肿瘤的单独治疗，以及作为某些DNA损伤剂（如抗癌剂和放疗）的增效剂。此外，本发明的化合物可用于减少细胞坏死（在中风和心肌梗死中）、下调炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染以及保护免受化疗毒性的影响。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF NIRAPARIB AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE NIRAPARIB ET INTERMÉDIAIRES DE CELUI-CI
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2019036441A1

  公开（公告）日：2019-02-21

  The present invention relates to novel procedures and novel intermediates useful in the synthesis of Niraparib or any salt thereof.

  本发明涉及用于合成尼拉帕尼布或其任何盐的新型程序和新型中间体。
• [EN] NIRAPARIB SOLID STATE FORM<br/>[FR] FORME SOLIDE DE NIRAPARIB
  申请人：JOHNSON MATTHEY PLC

  公开号：WO2020072860A1

  公开（公告）日：2020-04-09

  The present disclosure relates to a stabilized anhydrous p-toluenesulfonic acid salt of niraparib, Form A. The present disclosure is also related to processes for the preparation of the stabilized anhydrous p-toluenesulfonic acid salt of niraparib. Further, the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising the stabilized anhydrous p-toluenesulfonic acid salt of niraparib and methods for treating disease using the stabilized anhydrous p-toluenesulfonic acid salt of niraparib.

  本公开涉及一种稳定的无水对甲苯磺酸盐形式A的尼洛帕尼布。本公开还涉及制备稳定的无水对甲苯磺酸盐形式A的方法。此外，本公开还涉及包含稳定的无水对甲苯磺酸盐形式A的尼洛帕尼布的制药组合物以及使用该稳定的无水对甲苯磺酸盐形式A的尼洛帕尼布治疗疾病的方法。