雷芬那辛 | 864750-70-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 雷芬那辛
• 英文名称: biphenyl-2-yl carbamic acid 1-(2-{[4-((4 carbamoylpiperidin-1-yl)methyl)benzoyl]N-methylamino}ethyl)piperidin-4-yl ester
• 英文别名: biphenyl-2-ylcarbamic acid 1-(2-{[4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl]methylamino}ethyl)piperidin-4-ylester；1-[2-[4-[(4-carbamoyl-1-piperidinyl)methyl]-N-methylbenzamido]ethyl]-4-piperidinyl-2-biphenylcarbamate；revefenacin；TD-4208；biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{2-[(4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl)methylamino]ethyl}piperidin-4-yl ester；biphenyl-2-ylcarbamic acid 1-(2-{[4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl]methylamino}ethyl)piperidin-4-yl ester；[1-[2-[[4-[(4-carbamoylpiperidin-1-yl)methyl]benzoyl]-methylamino]ethyl]piperidin-4-yl] N-(2-phenylphenyl)carbamate
• CAS: 864750-70-9
• 化学式: C₃₅H₄₃N₅O₄
• 分子量: 597.758
• InChiKey: FYDWDCIFZSGNBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  777.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥125mg/mL（209.12mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

瑞夫芬酸具有高代谢风险，在从肺部分布后产生快速代谢转换。这种代谢过程主要是通过CYP2D6酶的酶促水解，形成其主要的水解代谢物THRX-195518。

Revefenacin presents a high metabolic liability producing a rapid metabolic turnover after being distributed from the lung. This metabolic process is done primarily via enzymatic hydrolysis via CYP2D6 to its major hydrolytic metabolite THRX-195518.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

与其他抗胆碱能药物一样，Revefenacin并未与肝酶升高或临床上明显的肝损伤发作有关联。其肝脏安全性的另一个原因可能与其通过吸入器给药时的低系统吸收有关。 发生可能性评分：E（不太可能是临床上明显肝损伤的原因）。 药物类别：抗胆碱能药物

Like other anticholinergic agents, revefenacin has not been linked to episodes of liver enzyme elevations or clinically apparent liver injury. Another reason for its hepatic safety may relate to its low systemic absorption when administered by inhaler. Likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury). Drug Class: Anticholinergic Agents

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用revefenacin的信息。由于该药物口服吸收率仅为3%，因此不太可能影响哺乳的婴儿。长期使用revefenacin可能会减少乳汁产量或乳汁排放。在长期使用期间，观察乳汁分泌减少的迹象（例如，不饱，体重增长不良）。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of revefenacin during breastfeeding. Because the drug is only 3% absorbed orally, it is unlikely to affect the breastfed infant. Long-term use of revefenacin might reduce milk production or milk letdown. During long-term use, observe for signs of decreased lactation (e.g., insatiety, poor weight gain). ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

瑞伐那新及其活性代谢物的蛋白结合率分别为71%和42%。

The protein binding of revefenacin and its active metabolite is of 71% and 42% respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在药代动力学研究中，revefenacin 吸收非常迅速，并且随着 Cmax、tmax 和 AUC 的线性增加，分别在 0.02-0.15 ng/ml、0.48-0.51 小时和 0.03-0.36 ng·h/ml 之间。 Revefenacin的生物积累非常有限，并且在第7天达到稳态。

In pharmacokinetic studies, revefenacin was absorbed very rapidly and presented a linear increase in plasma exposure with Cmax, tmax and AUC that ranged between 0.02-0.15 ng/ml, 0.48-0.51 hours and 0.03-0.36 ng.h/ml, respectively. The bioaccumulation of revefenacin was very limited and the steady-state was achieved by day 7.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

到达最大浓度后，revefenacin的浓度以双相方式下降。这种消除动力学表现为血浆浓度的迅速下降，随后是缓慢的明显双指数消除。Revefenacin的肾脏消除是有限的，它呈现的尿液中原形药物的平均累积排泄量小于给药剂量的0.2%。静脉注射revefenacin后，54%的剂量在粪便中回收，27%在尿液中回收，这证实了高度肝胆处理。

After reaching maximum concentration, revefenacin concentrations decline in a biphasic manner. This elimination kinetics is observed by a rapid declining plasma concentration followed by a slow apparent bi-exponential elimination. Renal elimination of revefenacin is limited and it presents a mean cumulative amount excreted in urine as the unchanged drug of < 0.2% of the administered dose. Following intravenous revefenacin administration, 54% of the dose is recovered in feces and 27% was recovered in urine which confirms a high hepatobiliary processing.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉给药后，瑞芬太尼的分布容积报告为218升，这表明其在组织中广泛分布。

After intravenous administration of revefenacin, the reported volume of distribution is 218 L which suggests an extensive distribution to the tissues.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

瑞伐那新（revefenacin）的肾脏清除率可以忽略不计，因此，清除率不是这种药物的主要参数。

The renal clearance of revefenacin is negligible and thus, the clearance rate is not a major parameter for this drug.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

药理作用 雷芬那辛（Revefenacin）是一种新结构、非选择性的长效毒蕈碱性拮抗剂，它能阻滞呼吸道平滑肌上的M3受体。通过阻断乙酰胆碱诱导的支气管收缩，雷芬那辛产生舒张支气管的作用。

适应症 2018年11月，美国食品和药物管理局（FDA）批准雷芬那辛（revefenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病的维持治疗。

不良反应 临床试验中常见不良反应包括头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、背部痛、支气管炎、头晕及高血压等。

靶点

Target	Value
mAChR	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷芬那辛 在 磷酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 以75%的产率得到biphenyl-2-ylcarbamic acid 1-(2-{[4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl]methylamino}ethyl)piperidin-4-yl ester diphosphate salt
  参考文献：
  名称：

  Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists

  摘要：

  这项发明提供了式I的化合物：其中a、b、c、d、m、n、p、s、t、W、Ar1、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如规范中所定义。式I的化合物是肌氨酸受体拮抗剂。该发明还提供了含有这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的过程和中间体，以及使用这些化合物治疗肺部疾病的方法。

  公开号：

  US20050203133A1
• 作为产物：
  描述：

  [1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸4-哌啶基酯 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 sodium sulfate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 58.0h， 生成 雷芬那辛
  参考文献：
  名称：

  一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种雷芬那辛中间体的合成方法，具体为在溶剂中，哌啶‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯反应，即得化合物3，化合物3的化学名为：联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶‑4‑基酯。本发明所述雷芬那辛中间体化合物3，能让雷芬那辛合成线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产，本发明中间体可以高收率的制备得到雷芬那辛，收率可达到80％以上，并且产品纯度达到99.7％以上，达到药用级别。

  公开号：

  CN112830890A

文献信息

• 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
  申请人：浙江和泽医药科技股份有限公司

  公开号：CN112694434B

  公开（公告）日：2023-06-16

  本发明提出一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法。所述雷芬那辛新中间体式(II)由N‑甲基乙醇胺依次与化合物式(III)、式(V)反应制得，利用此雷芬那辛新中间体式(II)经活化羟基后制备成为活性亲电砌块式（VI）再与化合物式(VII)进行反应可以得到雷芬那辛式(I)。本发明的合成路线反应步骤短、原料成本低，反应操作简便、条件温和，转化率、选择性高，后处理方便，更适合工业化生产。
• PROCESS FOR PREPARING A BIPHENYL-2-YLCARBAMIC ACID
  申请人：COLSON Pierre-Jean

  公开号：US20120016130A1

  公开（公告）日：2012-01-19

  The invention provides a process of preparing an intermediate useful in the synthesis of biphenyl-2-ylcarbamic acid 1-(2-[4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl]methylamino}ethyl)piperidin-4-yl ester, and a process of preparing a crystalline freebase of the ester.

  该发明提供了一种制备中间体的方法，该中间体在合成双苯基-2-基氨基甲酸1-(2-[4-(4-氨基甲酰哌啶-1-基甲基)苯甲酰]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯时有用，以及制备酯的结晶自由碱的方法。
• 一种雷芬那辛的制备方法
  申请人：扬州中宝药业股份有限公司

  公开号：CN113121416A

  公开（公告）日：2021-07-16

  本发明公开了一种雷芬那辛的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅱ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠溶液经水解反应得到式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与式V所示化合物和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑经缩合反应得到式VI所示化合物；(4)式VI所示化合物与盐酸溶液经酸水解反应得到式Ⅶ所示化合物；(5)式Ⅶ所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅷ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅸ所示雷芬那辛。本发明所提供的方法缩短了合成路线，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全等优点。
• 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那 新的制备方法
  申请人：山东百诺医药股份有限公司

  公开号：CN110526859B

  公开（公告）日：2021-03-12

  本发明涉及一种药物合成领域，具体涉及一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)，也涉及该中间体(Ⅱ)的制备方法及利用此中间体(Ⅱ)制备式(I)瑞维那新的方法。中间体(Ⅱ)由化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)进行酰胺反应制得。由中间体(Ⅱ)再进行取代反应可以得到瑞维那新。本发明的合成路线条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简便，更适合工业化生产。
• CRYSTALLINE FREEBASE FORMS OF A BIPHENYL COMPOUND
  申请人：Woollam Grahame

  公开号：US20110015163A1

  公开（公告）日：2011-01-20

  The invention provides two crystalline freebase forms of biphenyl-2-ylcarbamic acid 1-(2-[4-(4-carbamoylpiperidin-1-ylmethyl)benzoyl]methylamino}ethyl)piperidin-4-yl ester. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the crystalline freebase or prepared using the crystalline freebases; processes and intermediates for preparing the crystalline freebases; and methods of using the crystalline freebases to treat a pulmonary disorder.

  本发明提供了二苯基-2-基氨基甲酸1-(2-[4-(4-氨基甲酰哌啶-1-基甲基)苯甲酰]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的两种结晶无水基体形式。本发明还提供了包含该结晶无水基体或使用该结晶无水基体制备的制药组合物；制备该结晶无水基体的过程和中间体；以及使用该结晶无水基体治疗肺部疾病的方法。