(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺 | 1801765-04-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 中文名称: (3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
• 英文名称: TNO155
• 英文别名: (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine；Batoprotafib；(3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine
• CAS: 1801765-04-7
• 化学式: C₁₈H₂₄ClN₇OS
• 分子量: 421.954
• InChiKey: UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N

物化性质

• 沸点：
  657.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：250 mg/mL（592.49 mM）
• pKa：
  9.27±0.40 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  温度：2-8°C，惰性气氛环境下进行。

制备方法与用途

生物活性

TNO155 是一种针对非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）11 型（SHP2 或 PTPN11 的Src同源域磷酸酶）的抑制剂，其 IC50 值为 0.011 μM。TNO155 具有潜在的抗肿瘤活性。

目标	值
SHP-2 (细胞自由实验)	0.011 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS OF MANUFACTURE OF A COMPOUND FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION D'UN COMPOSÉ POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2

  摘要：

  该发明涉及一种制备上述式I化合物的方法，或其药用可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化合物，该方法包括将式II化合物与式III化合物按照以下反应方案反应：其中A、LG、n和m如本发明摘要中所定义。

  公开号：

  WO2020065453A1
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯 在 盐酸 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 锂硼氢 、 正丁基锂 、 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 戴斯-马丁氧化剂 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 对甲苯磺酰氯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 62.5h， 生成 (3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
  参考文献：
  名称：

  鉴定TNO155，一种变构SHP2抑制剂，用于治疗癌症。

  摘要：

  SHP2是由PTPN11编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶基因并通过MAPK信号通路参与细胞生长和分化。SHP2在程序性细胞死亡途径（PD-1 / PD-L1）中也起着重要作用。作为癌蛋白以及潜在的免疫调节剂，控制SHP2活性具有很高的治疗意义。作为针对SHP2的全面计划的一部分，我们鉴定了多种抑制变构结合的方式，并并行优化了许多化学支架。在此药物注释报告中，我们详细介绍了变构SHP2抑制剂吡嗪类的鉴定和优化。基于结构和特性的药物设计使蛋白质-配体相互作用，有效的细胞抑制，理化，药物和选择性特性的控制以及体内的有效作用得以鉴定抗肿瘤活性。这些研究最终发现了TNO155，（3 S，4 S）-8-（6-氨基-5-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）硫代吡嗪-2-基）-3 -methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-amine（1），一种有效的，选择性的，口服有效的，一

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01170

文献信息

• [EN] MANUFACTURE OF COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] FABRICATION DE COMPOSÉS ET DE COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2020065452A1

  公开（公告）日：2020-04-02

  The present invention relates to a method for the manufacture of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, acid co-crystal, hydrate or other solvate thereof, said method comprising reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III according to the following reaction scheme: wherein LG, A, n, m and p are as defined in the Summary of the Invention.

  本发明涉及一种制备化合物I或其药用可接受盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化合物的方法，所述方法包括将化合物II与化合物III按照以下反应方案反应：其中LG、A、n、m和p如本发明摘要中所定义。
• [EN] N-AZASPIROCYCLOALKANE SUBSTITUTED N-HETEROARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS N-HÉTÉROARYLE SUBSTITUÉS PAR UN N-AZASPIROCYCLOALCANE ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015107495A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention relates to compounds of formula I: in which p, q, Y1, Y2, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R7 and R8 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及式I的化合物：其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8在发明摘要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病中使用这种化合物和组合物的方法。
• N-AZASPIROCYCLOALKANE SUBSTITUTED N-HETEROARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2
  申请人：Chen Christine Hiu-Tung

  公开号：US20170015680A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention relates to compounds of formula I: in which p, q, Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 7 and R 8 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及以下式I的化合物： 其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8在本发明概要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括含有这些化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病的方法中使用这些化合物和组合物。
• [EN] MANUFACTURE OF COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] FABRICATION DE COMPOSÉS ET DE COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2022006780A1

  公开（公告）日：2022-01-13

  Provided herein is a method for the manufacture of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, acid co-crystal, hydrate or other solvate thereof, said method comprising reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III according to the following reaction scheme, wherein LG, A, n, m and p are as defined in the Summary of the Invention, said manufacture including the manufacture and use of a compound of the formula VI, wherein R1 is a secondary amino protecting group and R5 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl or unsubstituted or substituted aryl.

  本文提供了一种制备公式I化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化合物的方法，该方法包括将公式II化合物与公式III化合物按照以下反应方案反应，其中LG、A、n、m和p如发明摘要中所定义，该制造包括制造和使用公式VI化合物，其中R1是二级氨基保护基，R5是未取代或取代的烷基，未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ HÉTÉROCYCLIQUE ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 杂环化合物及其用途
  申请人：CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECH SHIJIAZHUANG CO LTD

  公开号：WO2021249057A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  式(I-1)所示的SHP2抑制剂或其可药用盐、立体异构体、药物组合物以及它们在治疗和/或预防通过SHP2活性介导的疾病、病症和病况的应用。