巴瑞替尼 | 1187594-09-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: 巴瑞替尼
• 中文别名: 巴瑞克替尼；巴里西替尼
• 英文名称: Baricitinib
• 英文别名: {1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile；2-(3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(ethylsulfonyl)azetidin-3-yl)acetonitrile；2-[1-(ethanesulfonyl)-3-(4-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-1H-pyrazol-1-yl)azetidin-3-yl]acetonitrile；2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile；1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitrile；LY3009104；olumiant
• CAS: 1187594-09-7
• 化学式: C₁₆H₁₇N₇O₂S
• 分子量: 371.423
• InChiKey: XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  212-215°C
• 密度：
  1.56
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达30mg/ml）或DMF（高达50mg/ml）。
• 沸点：
  707.2

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Baricitinib通过CYP3A4进行氧化，尽管不到总剂量的10%倾向于这种生物转化。在血浆中没有可量化代谢物的形成【FDA标签】。

Baricitinib undergoes oxidation by CYP3A4, although less than 10% of the total dose is prone to this biotransformation. There is no formation of quantifiable metabolites in the plasma [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大型的类风湿性关节炎上市前临床试验中，接受巴瑞替尼治疗的患者中，血清转氨酶升高的情况高达17%，而接受安慰剂的患者中这一比例为11%。这些升高通常是轻微和暂时的，并且超过正常上限5倍（ULN）的情况发生。 对于将巴瑞替尼与瑞德西韦联合用于治疗重症COVID-19肺炎的情况，仅在小病例系列中有报道，关于其导致肝损伤的潜在风险信息很少。重症SARS-CoV-2感染的患者通常会出现血清转氨酶水平升高，偶尔还会出现黄疸。此外，瑞德西韦在治疗期间与血清转氨酶升高有关，这些升高通常为轻到中度，停药后迅速解决。巴瑞替尼是否会增加COVID-19期间肝损伤的风险尚需证实，但在初步研究中肝毒性并非突出特征。 最后，巴瑞替尼是一种免疫调节剂，有可能导致包括乙型肝炎在内的病毒感染的再激活。在临床试验中，血清中HBsAg阳性的患者被排除在招募之外，但允许HBsAg阴性而抗-HBc阳性的患者参加。虽然并非对所有患者进行了常规的再激活监测，但在接受巴瑞替尼治疗的类风湿性关节炎抗-HBc阳性患者中，至少有15%的人出现了病毒学再激活的证据，表现为血清中低水平HBV DNA的新出现。在所有病例中，病毒血症期都是短暂的，并未伴随血清转氨酶升高或黄疸。因此，巴瑞替尼似乎能够导致HBV再激活，但这通常是亚临床的。 可能性评分：E*（不太可能是特发性临床明显肝损伤的原因，但有可能导致乙型肝炎的再激活）。

In the large prelicensure clinical trials in rheumatoid arthritis, serum aminotransferase elevations occurred in up to 17% of baricitinib treated subjects compared to 11% in placebo recipients. These elevations were typically mild and transient and values above 5 times the upper limit of normal (ULN) occurred in Use of baricitinib in combination with remdesivir for severe COVID-19 pneumonia has been reported in only small case series with little information on its potential for causing liver injury. Patients with severe SARS-CoV-2 infection frequently have elevated serum aminotransferase levels and occasionally are jaundiced. Furthermore, remdesivir has been linked to serum aminotransferase elevations during therapy that are generally mild-to-moderate in severity and resolve rapidly once the drug is stopped. Whether baricitinib increases the risk of liver injury during COVID-19 has yet to be shown but hepatotoxicity was not a prominent feature in preliminary studies. Finally, baricitinib is an immune modulatory agent and has the potential of causing reactivation of viral infections including hepatitis B. In clinical trials, patients with HBsAg in serum were excluded from enrollment but patients with anti-HBc without HBsAg were allowed. While routine monitoring for reactivation was not performed on all patients, at least 15% of anti-HBc positive persons with rheumatoid arthritis treated with baricitinib developed virologic evidence of reactivation marked by de novo appearance of low levels of HBV DNA in serum. In all cases, the period of viremia was brief and not associated with serum aminotransferase elevations or jaundice. Thus, baricitinib appears to be capable of causing HBV reactivation but it is generally subclinical. Likelihood score: E* (unlikely to be a cause of idiosyncratic clinically apparent liver injury but has the potential to cause reactivation of hepatitis B).

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

非临床数据显示，基于安全性药理学、遗传毒性和致癌潜力的常规研究，对人类没有特殊危害。尽管临床相关性未知，但巴利昔尼布已显示出能够减少小鼠、大鼠和狗的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的数量，以及免疫器官/组织中淋巴组织的减少。在暴露量大约是人类暴露量7倍的狗中观察到了与疥疮（疥螨病）相关的机会性感染。在剂量大约是人类指示剂量的6-36倍的小鼠、大鼠和狗中，观察到了红细胞的减少。在大鼠和兔子的生殖毒性研究中，巴利昔尼布显示出能够减少胎儿生长/体重并产生骨骼畸形（分别在大约是人体暴露量10倍和39倍的情况下）。巴利昔尼布在一个联合雄性/雌性大鼠生育研究中降低了生育力和受孕指数。整体生育性能的降低可能是由于雌性大鼠的生殖功能改变，因为雄性大鼠的精子生成或精液/精子终点没有检测到变化。在雌性大鼠中，黄体数量和着床点数量减少，着床前损失增加，以及对胚胎宫内生存的不利影响。在一个狗的产前和产后发育研究中，暴露量是人体暴露量的4倍时，幼犬体重减轻，暴露量是人体暴露量的21倍时，产后存活率降低。巴利昔尼布在哺乳大鼠的乳汁中被检测到{FDA标签}。巴利昔尼布在人体中的临床相关性尚未建立。与巴利昔尼布相关的不良反应预计会剂量依赖性地发生。

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenic potential. Although unknown clinical relevance, bariticinib has shown to decrease the counts in lymphocytes, eosinophils and basophils as well as lymphoid depletion in organs/tissues of the immune system in mice, rats and dogs. Opportunistic infections related to demodicosis (mange) were observed in dogs at exposures approximately 7 times the human exposure. At doses approximately 6-36 times the indicated doses in humans, decreases in red blood cells was observed in mice, rats and dogs. In rat and rabbit reproductive toxicology studies, baricitinib was shown to reduce foetal growth/weight and produce skeletal malformations (at exposures of approximately 10 and 39 times the human exposure, respectively). Baricitinib decreased fertility and conception indices in a combined male/female rat fertility study. Decreased overall maing performance was likely due to altered reproductive functions of female rats, as there were no detectable changes on spermatogenesis or semen/sperm endpoints in male rats. In female rats, there were decreased numbers of corpora lutea and implantation sites, increased pre-implantation loss, and/or adverse effects on intrauterine survival of the embryos. In a dog pre- and postnatal development study, there were decreased pup weights at exposure 4 times the human exposure and decreased postnatal survival following exposure 21 times the human exposure. Baricitinib was detected in the milk of lactating rats {FDA Label]. Clinical relevance in humans is not yet established. All the adverse reactions associated with baricitinib are expected to occur dose-dependently.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

巴利昔替尼大约有50%与血浆蛋白结合（美国食品药品监督管理局标签）。

Baricitinib is approximately 50 % bound to plasma proteins [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

巴利昔尼布在治疗剂量范围内显示出与剂量成比例的系统暴露增加，并具有线性药代动力学。口服给药时，巴利昔尼布迅速吸收，口服生物利用度约为79%（变异系数=3.94%）。达到最高血浆浓度（Tmax）的中位时间为1小时（范围：0.5-3小时）。食物摄入会降低暴露量，最多可降低14%，并使最高血浆浓度（Cmax）最多降低18%，Tmax缩短0.5小时。[FDA标签]。

Baricitinib diaplays a dose-proportional increase in systemic exposure in the therapeutic dose range with linear pharmacokinetics. When orally administered, baricitinb is rapidly absorbed with an oral bioavailability of approximately 79 % (CV = 3.94 %). It has a median time to reach peak plasma concentration (Tmax) of 1hour (range: 0.5-3hours). Food consumption affects the exposure by decreasing it by up to 14 %, and decreasing the peak plasma concentration (Cmax) by up to 18 % and Tmax by 0.5 hours [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在临床药理学研究中，巴瑞替尼主要以未改变的有效物质形式通过尿液（69%）和粪便（15%）排出，仅识别出4种微小的氧化代谢物（尿液中3种；粪便中1种），分别约占剂量的约5%和1%【FDA标签】。

In a clinical pharmacology study, baricitinib was excreted predominately as the unchanged active substance in urine (69 %) and feces (15 %) and only 4 minor oxidative metabolites were identified (3 in urine; 1 in feces) constituting approximately 5 % and 1 % of the dose, respectively [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉输注给药后的平均分布容积为76升（美国食品药品监督管理局标签）。

Mean volume of distribution following intravenous infusion administration is 76 L [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在类风湿性关节炎患者中，平均表观清除率（CL/F）大约为9.42升/小时（变异系数=34.3%）[美国食品药品监督管理局标签]。

Mean apparent clearance (CL/F) in patients with rheumatoid arthritis is approximately 9.42 L/hr (CV = 34.3 %) [FDA Label].

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29350090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

概述

巴瑞克替尼（Baricitinib）是一种口服的JAK激酶1和2的抑制剂，常用于治疗成年人中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）。对于之前未使用生物DMARDs药物的患者，巴瑞克替尼可以降低疾病的活跃程度。

类风湿关节炎

图1展示了类风湿关节炎的症状。

理化性质

巴瑞克替尼为类白色或白色的结晶性粉末，无味且不溶于乙醇和丙酮，在水中略溶，并在热水中溶解。它在氢氧化钠溶液中易溶。

图2展示了巴瑞克替尼的结构。

作用机制

Baricitinib（olumiant）是一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，对Janus Kinase、Jak3或Tyk2的作用较小。Janus激酶及其相关的信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）在炎症反应中起重要作用。Baricitinib通过抑制这些酶来减少炎症。

临床应用 治疗类风湿关节炎

巴瑞克替尼被证明对活动性类风湿关节炎患者有效，尤其在对照生物制剂和疾病修饰抗风湿药物方面效果明显。

• 有效性：在多项动物实验中，Baricitinib显著减少了关节炎症、免疫浸润及骨吸收。
• 剂量依赖性效果：不同剂量（1mg/kg至10mg/kg）和给药时间对抑制炎症反应的效果表现出明显的差异。

选择性

Baricitinib优先抑制JAK1 和 JAK2，其选择性高于Tyk2 10倍以上，并且显著高于JAK3 100倍。尽管存在剂量限制副作用如贫血，但巴瑞克替尼的药效仍然非常明确。

参考资料

[1] http://www.qgyyzs.net/business/zr24393.htm. [2] http://china.guidechem.com/trade/pdetail9559647.html. [3] 黄世杰. 巴瑞克替尼显著改善中重度类风湿关节炎症状[J]. 国际药学研究杂志, 2016, 43(04): 785-786. [4] https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1513754264&ver=1&signature=i1sLq-BVKspZmlKilnWKYV66vP5IUXc336WNb0xIg3fKltMc6ie1y4uaq9Fj1w2KkrtiMvPgAdSzJxOV13Z3ffA7GsWssD6qfGabEzB4Wwe-x0Zip-W62vTFyXlmYVLnOBkB0s3Jj9pNUEUKZ5ran9Ukf2GcH7Nkfi4EA4IPg=.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴瑞替尼 在 Sodium trimetaphosphate 、 sodium carbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 以51%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途

  摘要：

  本发明公开了一种通式I所示的吡咯并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。本发明还公开了上述通式I所示的吡咯并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法及其应用。本发明制备的吡咯并嘧啶类化合物在血浆中均能迅速转化为原药baricitinib；而且本发明与原药相比，有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效。

  公开号：

  CN106496233B
• 作为产物：
  描述：

  巴瑞克替尼中间体3 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以9.3 g的产率得到巴瑞替尼
  参考文献：
  名称：

  一种巴瑞替尼的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法；以(4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)新戊酸甲酯为起始物料，与1‑(1‑乙氧基乙基)‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)‑1H‑吡唑经偶联，酸解，加成反应得到(4‑(1‑(3‑(氰基甲基)‑1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)新戊酸甲酯；再经碱解反应，精制得到巴瑞替尼。碱解反应采用了DBU等有机碱进行水解脱保护反应，得到的巴瑞替尼纯度高，收率好，其中羟甲基中间体杂质G降低至0.15％以下，经精制工序后，得到的巴瑞替尼原料药纯度可达99.9％，易于工业化生产。

  公开号：

  CN115181103A

文献信息

• GLUCURONIDE PRODRUGS OF JANUS KINASE INHIBITORS
  申请人：THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, LLC

  公开号：US20180339990A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The invention relates to glucuronide prodrug compounds of Janus kinase (JAK) inhibitors having formula I: where W 1 , R 1 and A 1 are as defined. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds to treat gastrointestinal inflammatory diseases; and processes and intermediates for preparing such compounds.

  本发明涉及具有公式I的糖苷酸前药化合物的Janus激酶（JAK）抑制剂：其中W1、R1和A1如所定义。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物治疗胃肠炎性疾病的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。
• AZETIDINE AND CYCLOBUTANE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS
  申请人：Rodgers James D.

  公开号：US20090233903A1

  公开（公告）日：2009-09-17

  The present invention relates to azetidine and cyclobutane derivatives, as well as their compositions, methods of use, and processes for preparation, which are JAK inhibitors useful in the treatment of JAK-associated diseases including, for example, inflammatory and autoimmune disorders, as well as cancer.

  本发明涉及吲哚啉和环丁烷衍生物，以及它们的组合物、使用方法和制备方法，这些JAK抑制剂在治疗JAK相关疾病中很有用，包括炎症性和自身免疫性疾病，以及癌症。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。
• 巴瑞替尼及其中间体的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN106496195B

  公开（公告）日：2019-03-08

  本发明公开了一种巴瑞替尼的新中间体化合物5，该化合物5性质比较稳定，利于分离纯化，本发明还公开了该化合物5的制备方法以及利用该化合物5制备巴瑞替尼的两种方案，两种方案路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。其中，X代表卤素，如氯、溴或碘。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20170129899A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  This application relates to compounds of Formula (I): or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, which are inhibitors of PI3K-γ which are useful for the treatment of disorders such as autoimmune diseases, cancer, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases.

  该申请涉及式(I)的化合物，或其药用盐或立体异构体，这些化合物是PI3K-γ的抑制剂，对于治疗自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等疾病有用。