鲁索替尼 | 941678-49-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: 鲁索替尼
• 中文别名: (BETAR)-BETA-环戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈；鲁索利替尼；β-环戊基-4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(βr)-1H-吡唑-1-丙腈；酪氨酸蛋白激酶抑制剂；(BETAR)-BETA-环戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈磷酸盐
• 英文名称: ruxolitinib
• 英文别名: (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile；INCB018424；(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propanenitrile；(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile；jakafi；(R)-ruxolitinib；Rux
• CAS: 941678-49-5
• 化学式: C₁₇H₁₈N₆
• 分子量: 306.37
• InChiKey: HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  84-89°C
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达28mg/ml）或乙醇（加热时高达15mg/ml）。
• 颜色/状态：
  Colorless oil
• 蒸汽压力：
  1.27X10-10 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions.
• 解离常数：
  pKa1 = 0.91 (imine); pKa2 = 5.51 (secondary imine); pKa3 = 13.89 (secondary amine) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  83.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

鲁索利替尼通过CYP3A4代谢。因此形成了效力较低的活动代谢物。

Ruxolitinib is metabolized by CYP3A4. Less potent active metabolites forms as a result.

来源:DrugBank

代谢

细胞色素P-450（CYP）同工酶3A4是负责鲁索利替尼代谢的主要酶。在健康个体的血浆中发现了两种主要活性代谢物；所有活性代谢物共占鲁索利替尼总体药效活动的18%。

Cytochrome P-450 (CYP) isoenzyme 3A4 is the major enzyme responsible for metabolism of ruxolitinib. Two major active metabolites were identified in the plasma of healthy individuals; all active metabolites contribute 18% of the overall pharmacodynamic activity of ruxolitinib.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

鲁索利替尼主要通过细胞色素P-450（CYP）同工酶3A4代谢。

Ruxolitinib is metabolized mainly by cytochrome P-450 (CYP) isoenzyme 3A4.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，接受芦可替尼治疗的受试者中有25%出现了血清ALT升高，而安慰剂接受者中这一比例为7%。ALT升高通常是自限性的、无症状且轻微，仅有1.3%的患者升高超过正常上限的5倍。在上市前的临床试验中，没有报告出现临床明显的肝损伤病例。在一项针对芦可替尼治疗骨髓纤维化的试验中，列出的死亡原因之一归因于肝衰竭；然而，这一情况被认为与芦可替尼无关。自从其获得批准并更广泛使用以来，有报告称极少数病例出现了临床明显的芦可替尼诱导的急性肝损伤，但没有详细记录临床特征或仔细排除其他原因。也许更重要的是，已经发表了几份报告，记录了HBsAg阳性的患者甚至血清中无HBsAg但存在抗-HBc的患者在开始使用芦可替尼后重新激活了乙型肝炎。在开始使用芦可替尼后1到6个月内，识别出HBV DNA水平升高，并与一些患者的ALT水平和黄疸相关。在开始使用恩替卡韦进行抗HBV治疗后，HBV DNA水平迅速下降，所有患者均恢复。在一个案例中，随着芦可替尼剂量的降低，HBV DNA水平下降，但当剂量增加时又再次上升。

In the large clinical trials, serum ALT elevations occurred in 25% of ruxolitinib treated subjects versus 7% of placebo recipients. The ALT elevations were generally self-limited, asymptomatic and mild and were above 5 times ULN in only 1.3% of patients. In the prelicensure clinical trials, no cases of clinically apparent liver injury were reported. Among listed causes of death in one trial of ruxolitinib for myelofibrosis was one attributed to hepatic failure; this instance, however, was considered unrelated to ruxolitinib. Since its approval and more wide scale use, rare cases of clinically apparent ruxolitinib induced acute liver injury have been reported, but without documentation of clinical features or careful exclusion of other causes. Perhaps more importantly, there have been several published reports of reactivation of hepatitis B in patients with HBsAg and even anti-HBc without HBsAg in serum. A rise in HBV DNA levels was identified within 1 to 6 months of starting ruxolitinib and was associated with ALT levels and jaundice in some patients. HBV DNA levels decreased rapidly upon starting anti-HBV therapy with entecavir and all patients recovered. In one instance, HBV DNA levels declined with lowering of the dose of ruxolitinib, but then rose again when the dose was increased.

来源:LiverTox

毒理性

• 肝毒性

在大规模的注册临床试验中，接受托法替尼治疗的受试者中，血清转氨酶升高的情况发生了28%到34%，相比之下，对照组发生率为25%，安慰剂组为10%。这些升高通常是轻微和暂时的，但在托法替尼治疗的病人中，超过正常上限3倍的情况发生在1%到2%的病人中，而安慰剂组不到1%。这些升高偶尔会导致提前终止治疗，但更多的时候即使不调整剂量也能自行解决。在上市前的研究中，没有发现由托法替尼引起的临床上明显的肝损伤。自从托法替尼获得批准并更广泛地使用以来，没有公开发表的与其使用相关的肝毒性的报告，但有一部分患者确实出现了血清转氨酶升高，有时会导致停药。虽然其他Janus激酶抑制剂，如鲁索利替尼，曾与乙型肝炎的再激活有关，但在托法替尼治疗期间，临床上明显的乙型肝炎再激活的自发报告并未见报道。另一方面，对HBsAg阳性且肝脏疾病不活跃的患者进行回顾性研究，发现他们在接受托法替尼治疗后，HBV DNA水平升高，血清转氨酶水平也有所升高，但没有症状。相比之下，对血清中存在抗-HBc但无HBsAg的患者的研究没有发现HBV DNA升高和HBsAg出现的证据。因此，在治疗期间可能会发生乙型肝炎的再激活，尽管它通常是轻微的和自限性的。

In the large registration clinical trials, serum aminotransferase elevations occurred in 28% to 34% of tofacitinib treated subjects compared to 25% in comparator arms and 10% in placebo recipients. These elevations were typically mild and transient, but values above 3 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 1% to 2% of patients on tofacitinib compared to less than 1% on placebo. The elevations occasionally led to early discontinuations, but more often resolved even without dose adjustment. In prelicensure studies, there were no instances of clinically apparent liver injury attributed to tofacitinib. Since approval and more wide scale availability of tofacitinib, there have been no published reports of hepatotoxicity associated with its use but a proportion of patients do develop serum aminotransferase elevations which in some cases leads to drug discontinuation. While other Janus kinase inhibitors such as ruxolitinib have been associated with episodes of reactivation of hepatitis B, spontaneous reports of clinically apparent reactivation of hepatitis during tofacitinib therapy have not been reported. On the other hand, retrospective studies on patients with HBsAg and inactive liver disease who were treated with tofacitinib have been reported to develop rising levels of HBV DNA and modest elevations in serum aminotransferase levels without symptoms. In contrast, studies of patients with anti-HBc without HBsAg in serum have shown no evidence of HBV DNA rises and appearance of HBsAg. Thus, reactivation of hepatitis B during therapy can occur, although it is generally mild and self-limited in course.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

伏立康唑：预测在联合使用CYP3A4和CYP2C9抑制剂伏立康唑（剂量为每日100毫克至400毫克）后，鲁索利替尼的AUC（药时曲线下面积）将分别增加大约100%至300%。避免将Jakafi（一种药物）与每日超过200毫克的伏立康唑同时使用。

Fluconazole: The AUC of ruxolitinib is predicted to increase by approximately 100% to 300% following concomitant administration with the combined CYP3A4 and CYP2C9 inhibitor fluconazole at doses of 100 mg to 400 mg once daily, respectively. Avoid the concomitant use of Jakafi with fluconazole doses of greater than 200 mg daily.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与利福平（每天一次600毫克，共10天）同时给药的鲁索利替尼（单次50毫克剂量）使鲁索利替尼的峰浓度和AUC分别下降了32%和61%。当鲁索利替尼与CYP3A4诱导剂一起给药时，不需要调整剂量。

Concomitant administration of ruxolitinib (single 50-mg dose) with rifampin (600 mg once daily for 10 days) decreased ruxolitinib peak plasma concentrations and AUC by 32 and 61%, respectively. No dosage adjustment is recommended when ruxolitinib is administered with a CYP3A4 inducer.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与红霉素（每天两次500毫克，连续4天）同时给药的单次10毫克鲁索利替尼给药使鲁索利替尼的峰血浆浓度和AUC分别增加了8%和27%。当鲁索利替尼与弱或中等CYP3A4抑制剂（例如红霉素）一起给药时，不建议调整剂量。在接受稳定剂量鲁索利替尼的患者中，当开始使用中等CYP3A4抑制剂治疗时，尤其是血小板计数较低的患者，临床医生应谨慎行事。

Concomitant administration of ruxolitinib (single 10-mg dose) with erythromycin (500 mg twice daily for 4 days) increased ruxolitinib peak plasma concentrations and AUC by 8 and 27%, respectively. No dosage adjustment is recommended when ruxolitinib is administered with weak or moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., erythromycin). In patients receiving a stable dosage of ruxolitinib, clinicians should use caution when initiating treatment with a moderate CYP3A4 inhibitor, especially in patients with low platelet counts.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收迅速，且不受食物影响。Cmax（15毫克，健康受试者）= 649纳米摩尔/升；Tmax（15毫克，健康受试者）= 1.5小时；鲁索利替尼不会显著累积。

Absorption is rapid and is not affected by food. Cmax, 15 mg, healthy subject = 649 nmol/L; Tmax, 15 mg, healthy subject = 1.5 hours; Ruxolitinib does not accumulate significantly.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

通过尿液排出（74%，不到1%为未改变药物）和粪便排出（22%，不到1%为未改变药物）。

Eliminated via urine (74%, <1% as unchanged drug) and feces (22%, <1% as unchanged drug).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

终末期分布容积，15毫克，健康受试者= 76.6升。

Terminal phase volume of distribution, 15 mg, healthy subject = 76.6 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

15毫克，健康受试者= 18.7升/小时。

15 mg, healthy subject = 18.7 L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

经口服给药后，鲁索利替尼的吸收率约为95%，平均系统生物利用度估计约为80%。口服给药后，鲁索利替尼的血浆峰浓度在1-2小时内达到。在健康个体中单次口服给予放射性标记的鲁索利替尼后，消除主要是通过代谢，74%和22%的放射性分别通过尿液和粪便排出。未改变的药物占总排泄放射性总量不到1%。

Following oral administration, absorption of ruxolitinib is approximately 95%, and mean systemic bioavailability is estimated to be about 80%. Following oral administration of ruxolitinib, peak plasma concentrations are achieved within 1-2 hours. ... Following administration of a single oral dose of radiolabeled ruxolitinib in healthy individuals, elimination was predominantly through metabolism with 74 and 22% of radioactivity excreted in urine and feces, respectively. Unchanged drug accounted for less than 1% of the excreted total radioactivity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

药理作用

骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种罕见的骨髓增生异常性疾病，其特点是骨髓被瘢痕组织替代，导致血细胞在肝脏和脾脏等器官中生产。该病的主要特征包括脾肿大、贫血、白细胞和血小板减少，以及不同程度的骨质硬化。

症状方面，患者可能会出现乏力、腹部不适、肋骨下疼痛、肌肉和骨骼疼痛、瘙痒和盗汗等。

鲁索利替尼（ruxolitinib）是美国食品与药品管理局FDA批准的第一个口服治疗骨髓纤维化的药物。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，具体来说是针对蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，适用于治疗中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。

应用现状

鲁索利替尼Ruxolitinib（又称芦可替尼）是一种激酶抑制剂，用于治疗中间或高危骨髓纤维化。于2012年8月获欧盟批准，适用于原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。

目前，鲁索利替尼Jakavi已获得全球50多个国家的批准，包括欧盟、加拿大以及一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。美国诺华制药从Incyte公司获得了鲁索利替尼在美国以外的开发和商业化权利，并且该药物在欧盟委员会和FDA均被授予治疗骨髓纤维化的孤儿药地位。

生物活性

鲁索利替尼（ruxolitinib，INCB18424）是一种强效的选择性JAK1和JAK2抑制剂（IC50分别为2.7nM 和4.5nM），具有显著的抗肿瘤和免疫调节活性。它能够有效抑制IL-6信号（IC50=281nM）及JAK2V617F+Ba/F3细胞增殖（IC50=127nM）。此外，该药物还可以抑制野生型JAK2和JAK2 V617F突变体中STAT3的磷酸化。临床研究表明，鲁索利替尼能够显著降低循环炎性细胞因子水平，并在大鼠佐剂性关节炎和多重鼠科关节炎模型中表现出良好的疗效。

适应症

鲁索利替尼适用于治疗中间或高危骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化以及原发性血小板增多症后骨髓纤维化。相关信息由Chemicalbook的瑶瑶编辑整理（2015-10-13）。

用法用量

鲁索利替尼的初始剂量根据患者的血小板计数而定：

1. 血小板计数大于200/μl：20mg，每日两次。
2. 血小板计数在100/μl至200/μl之间：15mg，每日两次。

在开始用药前应进行一次全面的血细胞计数检查。每两周到四周监测一次血细胞计数，并根据血小板减少情况调整剂量。如脾脏大小无减小或症状未见改善，在6个月内停止使用药物并增加剂量至每天25mg，直至最大剂量。

不良反应

最常见的血液学不良反应包括血小板计数降低和贫血（发生率>20%）。常见的非血液学不良反应有瘀斑、眩晕和头痛（发生率>10%）。

其他临床研究

美国哥伦比亚大学医疗中心进行了一项研究，旨在测试鲁索利替尼能否帮助患者摆脱斑秃。结果显示，在7位女性和5位男性参与的人体试验中，大部分患者的病情显著改善。该研究成果已发表在《自然医学》杂志上。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  鲁索替尼 在 氢溴酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 17.0h， 以71%的产率得到(3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF (3R)-3-CYCLOPENTYL-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)PYRAZOL-1-YL]PROPANENITRILE SALTS AND PREPARATION THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SELS DE (3R)-3-CYCLOPENTYL-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)PYRAZOL-1-YL]PROPANENITRILE ET PRÉPARATION ASSOCIÉE

  摘要：

  本方案涉及公式I的(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈盐的晶体形式，其中HX代表至少一种酸组分，优选为氢卤酸，更优选的是HX选自羟氟酸、盐酸、氢溴酸和碘化氢的群组，甚至更优选的是HX选自氢溴酸或盐酸的群组。此外，本方案还涉及其制备方法以及在药学上可接受的组成物中使用的方法。本发明还包括使用所述的晶体形式的鲁索利替尼布及其制备的盐，在自由形式或任何药学上可接受的盐形式中制备(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈。

  公开号：

  WO2017008772A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (R)-(tert-butoxycarbonyl)(6-(1-(2-cyano-1-cyclopentylethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(2,2-diethoxyethyl)pyrimidin-4-yl)carbamate 在 磷酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 生成 鲁索替尼
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY ENRICHED JAK INHIBITORS

  摘要：

  本发明揭示了用于制备ruxolitinib及其氘代类似物的改进过程和中间体。

  公开号：

  US20220213105A1

文献信息

• GLUCURONIDE PRODRUGS OF JANUS KINASE INHIBITORS
  申请人：THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, LLC

  公开号：US20180339990A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The invention relates to glucuronide prodrug compounds of Janus kinase (JAK) inhibitors having formula I: where W 1 , R 1 and A 1 are as defined. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds to treat gastrointestinal inflammatory diseases; and processes and intermediates for preparing such compounds.

  本发明涉及具有公式I的糖苷酸前药化合物的Janus激酶（JAK）抑制剂：其中W1、R1和A1如所定义。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物治疗胃肠炎性疾病的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2020200291A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  This disclosure relates to heterobifunctional compounds (e.g., bi-functional small molecule compounds), compositions comprising one or more of the heterobifunctional compounds, and to methods of use the heterobifunctional compounds for the treatment of certain disease in a subject in need thereof. The disclosure also relates to methods for identifying such heterobifunctional compounds.

  这份披露涉及异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包括一种或多种异双功能化合物的组合物，以及使用这些异双功能化合物治疗患有特定疾病的需要该类治疗的受试者的方法。该披露还涉及识别此类异双功能化合物的方法。
• JAK抑制剂的中间体及其制备方法
  申请人：苏州旺山旺水生物医药有限公司

  公开号：CN107759623B

  公开（公告）日：2020-08-14

  本发明涉及一种JAK抑制剂鲁索利替尼新型关键中间体及其制备方法，该中间体化学名称为(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈。本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。
• Enantioselective Synthesis of Janus Kinase Inhibitor INCB018424 via an Organocatalytic Aza-Michael Reaction
  作者：Qiyan Lin、David Meloni、Yongchun Pan、Michael Xia、James Rodgers、Stacey Shepard、Mei Li、Laurine Galya、Brian Metcalf、Tai-Yuen Yue、Pingli Liu、Jiacheng Zhou

  DOI：10.1021/ol900350k

  日期：2009.5.7

  An enantioselective synthesis of INCB018424 via organocatalytic asymmetric aza-Michael addition of pyrazoles (16 or 20) to (E)-3-cyclopentylacrylaldehyde (23) using diarylprolinol silyl ether as the catalyst was developed. Michael adducts (R)-24 and (R)-27 were isolated in good yield and high ee and were readily converted to INCB018424.

  使用二芳基脯氨醇甲硅烷基醚作为催化剂，通过有机催化不对称氮杂-迈克尔加成将吡唑（16或20）与（E）-3-环戊基丙烯醛（23）进行对映选择性合成INCB018424 。迈克尔加合物 ( R )- 24和 ( R )- 27以良好的产率和高 ee 分离出来，并且很容易转化为 INCB018424。
• PROCESSES FOR PREPARING JAK INHIBITORS AND RELATED INTERMEDIATE COMPOUNDS
  申请人：Zhou Jiacheng

  公开号：US20100190981A1

  公开（公告）日：2010-07-29

  The present invention is related to processes for preparing chiral substituted pyrazolyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines of Formula III, and related synthetic intermediate compounds. The chiral substituted pyrazolyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines are useful as inhibitors of the Janus Kinase family of protein tyrosine kinases (JAKs) for treatment of inflammatory diseases, myeloproliferative disorders, and other diseases.

  本发明涉及制备手性取代吡唑基吡咯并[2,3-d]嘧啶的公式III的过程，以及相关的合成中间体化合物。这些手性取代吡唑基吡咯并[2,3-d]嘧啶可用作抑制Janus激酶家族蛋白酪氨酸激酶（JAKs）的药物，用于治疗炎症性疾病、骨髓增生性疾病和其他疾病。