S-鲁索替尼 | 941685-37-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: S-鲁索替尼
• 中文别名: S-卢索替尼；S-鲁索利替尼；环丙基[4-[3-(1H-咪唑-5-基)丙氧基]苯
• 英文名称: ruxolitinib
• 英文别名: S-ruxolitinib；(3S)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propanenitrile；(S)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile；(3S)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile
• CAS: 941685-37-6
• 化学式: C₁₇H₁₈N₆
• 分子量: 306.37
• InChiKey: HFNKQEVNSGCOJV-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  138-143oC
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  83.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

S-Ruxolitinib (INCB018424) 是第一个应用于临床的有效且选择性 JAK1/2 抑制剂，其 IC50 值分别为 3.3 nM 和 2.8 nM。与 JAK3 相比，该化合物对 JAK1/2 的选择性高出约 130 倍。

靶点

• JAK2 (细胞自由测定): 2.8 nM
• JAK1 (细胞自由测定): 3.3 nM
• TYK2 (细胞自由测定): 19 nM

体外研究

INCB018424 在作用于 Ba/F3 细胞和 HEL 细胞时，有效且选择性地抑制了 JAK2V617F 介导的信号传导和增殖。该化合物在 Ba/F3 细胞中显著增强凋亡，表现出剂量依赖性效应。INCB018424 (64 nM) 在 Ba/F3 细胞中导致线粒体去极化增加一倍。此外，它抑制了正常供体和真性红细胞增多症患者提供的红系祖细胞的增殖，IC50 分别为 407 nM 和 223 nM，并且显著有效作用于红系细胞集落形成，IC50 为 67 nM。

体内研究

在 JAK2V617F 驱动的小鼠模型中，以 180 mg/kg 的剂量每天两次口服 INCB018424。到第 22 天，存活率超过 90%。该化合物显著降低了脾肿大及循环中的炎性细胞因子水平，并优先消灭肿瘤细胞，显著延长了生存期，而未表现出骨髓抑制或免疫抑制作用。Ruxolitinib 持续维持脾体积的减少，并使总症状评分提高了50% 或更多。

在 48 周内，以 15 mg 的剂量每天两次治疗骨髓纤维化患者，28% 的患者脾脏体积至少减少了35%，而接受最佳治疗的组别则无任何改善。Ruxolitinib 处理的患者的平均脾脏长度下降了 56%，而最佳治疗组则增加了4%。总体来说，该药物提高了骨髓纤维化患者的生活质量，并减轻了相关症状。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-cyclopentylacrylonitrile 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 S-鲁索替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
  [FR] POLYTHÉRAPIE PAR JAK P13K/MTOR

  摘要：

  本文提供了一种组合疗法，包括JAK激酶抑制剂和双重PBK/mTOR抑制剂，以及利用这种组合疗法治疗各种癌症的方法。

  公开号：

  WO2013023119A1

文献信息

• Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
  申请人：Rodgers D. James

  公开号：US20070135461A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  The present invention provides heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyrimidines that modulate the activity of Janus kinases and are useful in the treatment of diseases related to activity of Janus kinases including, for example, immune-related diseases, skin disorders, myeloid proliferative disorders, cancer, and other diseases.

  本发明提供了杂环取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和杂环取代的吡咯并[2,3-b]嘧啶，可以调节雅努斯激酶的活性，并且在治疗与雅努斯激酶活性相关的疾病中具有用处，例如免疫相关疾病、皮肤疾病、髓增生性疾病、癌症和其他疾病。
• JAK PI3K/mTOR combination therapy
  申请人：Vannucchi Alessandro M.

  公开号：US09358229B2

  公开（公告）日：2016-06-07

  Provided herein is a combination therapy comprising a JAK kinase inhibitor and a dual PI3K/mTOR inhibitor, as well as methods of treating various cancers through the use of such a combination therapy.

  本文提供了一种包含JAK激酶抑制剂和双重PI3K/mTOR抑制剂的联合疗法，以及通过使用这种联合疗法治疗各种癌症的方法。
• Structural Insights into JAK2 Inhibition by Ruxolitinib, Fedratinib, and Derivatives Thereof
  作者：Ryan R. Davis、Baoli Li、Sang Y. Yun、Alice Chan、Pradeep Nareddy、Steven Gunawan、Muhammad Ayaz、Harshani R. Lawrence、Gary W. Reuther、Nicholas J. Lawrence、Ernst Schönbrunn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01952

  日期：2021.2.25

  Here, we describe a new methodology for the large-scale production of JAK2 from mammalian cells, which enabled us to determine the first crystal structures of JAK2 bound to these drugs and derivatives thereof. Along with biochemical and cellular data, the results provide a comprehensive view of the shape complementarity required for chiral and achiral inhibitors to achieve highest activity, which

  Janus 激酶 2 (JAK2) 的异常活性是骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的驱动因素这一发现导致了为该患者群体开发小分子抑制剂的重大努力。Ruxolitinib 和 fedratinib 已被批准用于 MPN 患者，而 ruxolitinib 的非手性类似物 baricitinib 已被批准用于类风湿性关节炎。然而，关于这些治疗剂与 JAK2 相互作用的结构信息仍然未知。在这里，我们描述了一种从哺乳动物细胞大规模生产 JAK2 的新方法，这使我们能够确定与这些药物及其衍生物结合的 JAK2 的第一个晶体结构。除了生化和细胞数据，
• [EN] TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1<br/>[FR] TRAITEMENT DE LA LEUCÉMIE NEUTROPHILE CHRONIQUE (CNL) ET DE LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE ATYPIQUE (ACML) PAR DES INHIBITEURS DE JAK1
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2015184305A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  This invention relates to JAK selective inhibitors for use in treatment of chronic neutrophilic leukemia and atypical chronic myeloid leukemia in patients.

  这项发明涉及用于治疗患有慢性中性粒细胞白血病和非典型慢性髓性白血病患者的JAK选择性抑制剂。
• [EN] JANUS KINASE INHIBITORS FOR TREATMENT OF DRY EYE AND OTHER EYE RELATED DISEASES<br/>[FR] INHIBITEURS DES JANUS KINASES POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME DE L'OEL SEC ET AUTRES MALADIES DE L'OEL
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2010039939A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  Methods, kits, and compositions for treating dry eye disorders and other related eye diseases are provided, wherein the methods, kits, and compositions utilize a JAK inhibitor.

  本发明提供了用于治疗干眼症和其他相关眼部疾病的方法、试剂盒和组合物，其中所述方法、试剂盒和组合物利用JAK抑制剂。