布瓦西坦 | 357336-20-0

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 脑代谢调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 布瓦西坦
• 中文别名: 布立西坦
• 英文名称: brivaracetam
• 英文别名: (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide；(2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propyl-1-pyrrolidinyl)butanamide；(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl]butanamide；(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-1-pyrrolidinyl]butanamide；(S)-2-((R)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl)butanamide；buwaxitan；ucb 34714；briviact；BRV
• CAS: 357336-20-0
• 化学式: C₁₁H₂₀N₂O₂
• 分子量: 212.292
• InChiKey: MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N

物化性质

• 熔点：
  76.38°
• 比旋光度：
  D25 -60.57° (c = 1 in methanol)
• 沸点：
  409.3±28.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.062
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  63.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

主要通过酰氨基的水解形成羧酸代谢物。另一种代谢物是通过CYP2C8以及CYP3A4、CYP2C19和CYP2B6对丙基侧链的氧化形成的。少量的代谢与葡萄糖醛酸和牛磺酸的结合有关。

Primarily metabolized by hydrolysis of the acetamide moeity to form a carboxylic acid metabolite. Another metabolite is created via oxidation of the propyl side chain by CYP2C8 as well as CYP3A4, CYP2C19, and CYP2B6. Some conjugation with glucuronic acid and taurine account for a small amount of metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

前瞻性研究报告称，长期使用brivaracetam治疗并未伴随血清转氨酶水平的显著升高，临床上也未观察到明显的肝损伤。Brivaracetam的使用范围有限，但并未与临床上明显的肝损伤案例相关联。Levetiracetam是一种具有相似结构和作用机制的抗惊厥药，已与罕见的急性肝损伤案例相关联，通常发生在1到20周内，表现为肝细胞型损伤，没有免疫过敏或自身免疫特征。目前尚不清楚是否会有类似的案例与brivaracetam相关。

Prospective studies reported that chronic brivaracetam therapy was not accompanied by significant elevations in serum aminotransferase levels and clinically apparent liver injury was not observed. Brivaracetam has had limited general use, but has not been linked to instances of clinically apparent liver injury. Levetiracetam, an anticonvulsant with similar structure and mechanism of action, has been linked to rare instances of acute liver injury, generally arising within 1 to 20 weeks and presenting with a hepatocellular pattern of injury without immunoallergic or autoimmune features. Whether similar cases will be linked to brivaracetam is not known.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：关于哺乳期间使用布立伐拉克酰胺的有限信息表明，在仅进行母乳喂养的情况下，婴儿体内的血清水平可能达到治疗范围，但在部分母乳喂养的情况下可能检测不到。如果母亲需要布立伐拉克酰胺，这并不一定意味着需要停止哺乳，但应监测婴儿是否出现嗜睡、不安、适当的体重增长以及发育里程碑，特别是在年龄较小的、仅接受母乳喂养的婴儿以及联合使用多种药物时。如果有疑虑，测量婴儿的血清水平可能有助于排除毒性。 对哺乳婴儿的影响：三名婴儿，包括一对双胞胎，在母亲服用布立伐拉克酰胺期间接受了母乳喂养。这对双胞胎每天两次部分母乳喂养，其母亲仅服用布立伐拉克酰胺，另一名婴儿在母亲服用布立伐拉克酰胺、拉科酰胺和培拉米帕利共6周期间接受了纯母乳喂养，然后转为部分母乳喂养。这些婴儿中没有出现觉醒度降低或喂养问题。在一岁时，母亲报告婴儿发育正常。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information on use of brivaracetam during breastfeeding indicates that infants might have serum levels in the therapeutic range with exclusive breastfeeding, but undetectable levels with partial breastfeeding. If brivaracetam is required by the mother, it is not necessarily a reason to discontinue breastfeeding, but monitor the infant for drowsiness, agitation, adequate weight gain, and developmental milestones, especially in younger, exclusively breastfed infants and when using combinations of drugs. Measurement of infant serum levels may help rule out toxicity if there is a concern. ◉ Effects in Breastfed Infants:Three infants, including one pair of twins, were breastfed while their mothers were taking brivaracetam. The twins were partially breastfed twice daily by a mother taking only brivaracetam and the other infant was exclusively breastfed by a mother taking brivaracetam, lacosamide and perampanel for 6 weeks, then partially breastfed. None of the infants exhibited reduced wakefulness or feeding problems. At one year of age, the mothers reported normal development. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

20%绑定到血浆蛋白。

<20% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

几乎100%的口服生物利用度。

Nearly 100% oral bioavailability.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

>95%通过尿液排出，其中不到10%的母体化合物未发生变化。<1%通过粪便排出。

\>95% excreted in urine with <10% of the parent compound unchanged. <1% excreted in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.5升/千克。

0.5L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

清除率（CL/F）为0.7-1.07毫升/分钟/千克。清除主要是代谢性的，小于10%的母药以原形排泄。

CL/F of 0.7-1.07 mL/min kg. Clearance is primarily metabolic with less than 10% of the parent drug excreted unchanged.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处

制备方法与用途

概述

布瓦西坦于2月19日被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗部分性癫痫发作的辅助治疗，主要适用于16岁及以上的患者。它与左乙拉西坦相比具有相似的化学结构和作用机制，并且自2013年以来是首个获得FDA批准用以治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。

适应症

布瓦西坦（brivaracetam）是一种高选择性和亲和性的突触小泡蛋白2A（SV2A）配体，被批准用于辅助治疗成人及16岁以上的青少年癫痫患者的部分性发作，无论是伴有还是不伴有继发性全身性发作。

主要作用

布瓦西坦具有高度的亲和力，能够特异性地与突触前膜上的突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合。这种结合可以减少兴奋性神经递质的释放，并通过调节大脑中兴奋性和抑制性递质之间的平衡来控制癫痫发作。相比左乙拉西坦，布瓦西坦对SV2A的亲和力是其15-30倍，因此所需剂量仅为左乙拉西坦的大约十分之一。

应用

布瓦西坦是一种新一代抗癫痫药物，被FDA批准用于治疗16岁及以上患者的局部性癫痫发作。此外，它还可以应用于实验室研究及医药研发过程中。

不良反应

布瓦西坦最常见的不良反应包括睡意/镇静、眩晕、疲乏以及恶心或呕吐（至少5%的患者并且比安慰剂更频繁）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  布瓦西坦 在 水 、 magnesium chloride 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 brivaracetam
  参考文献：
  名称：

  WO2007/141002

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (R)-3-((((S)-1-amino-1-oxobutan-2-yl)amino)methyl)hexanoate 在 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 以28 g的产率得到布瓦西坦
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S)-2-[(4R)-2-OXO-4-PROPYLTETRAHYDRO-1H-PYRROL-1-YL] BUTANAMIDE AND ITS INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE (2S)-2-[(4R)-2-OXO-4-PROPYLTÉTRAHYDRO-1H-PYRROL-1-YL]BUTANAMIDE ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备（2S）-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基四氢-1H-吡咯-1-基]丁酰胺化合物的方法，其化学式为1，以及该化合物的中间体、中间体的新型盐化合物。此外，本发明还涉及新型盐在制备化合物1中的应用。本发明还涉及制备化合物1的新型方法。

  公开号：

  WO2018220646A1

文献信息

• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents with Significant Antiepileptic Activity
  作者：Benoit M. Kenda、Alain C. Matagne、Patrice E. Talaga、Patrick M. Pasau、Edmond Differding、Bénédicte I. Lallemand、Anne M. Frycia、Florence G. Moureau、Henrik V. Klitgaard、Michel R. Gillard、Bruno Fuks、Philippe Michel

  DOI：10.1021/jm030913e

  日期：2004.1.1

  role in its antiepileptic properties. Using this novel molecular target, we initiated a drug-discovery program searching for ligands with significant affinity to LBS with the aim to characterize their therapeutic potential in epilepsy and other central nervous system diseases. We systematically investigated the various positions of the pyrrolidone acetamide scaffold. We found that (i) the carboxamide moiety

  （S）-α-乙基-2-氧代吡咯烷乙酰胺2（左乙拉西坦，Keppra，UCB SA）是吡乙酰胺的结构类似物，最近已被批准作为成人难治性部分发作的附加治疗药物。由于独特的作用机理，该药物似乎具有显着的功效和高耐受性。后者涉及2的脑特异性结合位点（左乙拉西坦结合位点为LBS），可能在其抗癫痫特性中起主要作用。使用这种新型分子靶标，我们启动了一项药物发现计划，以寻找对LBS具有显着亲和力的配体，以表征其在癫痫和其他中枢神经系统疾病中的治疗潜力。我们系统地研究了吡咯烷酮乙酰胺支架的各个位置。我们发现（i）2上的羧酰胺部分对于亲和力是必不可少的；（ii）在100个不同的侧链中，优选的羧酰胺取代α是具有（S）-构型的乙基；（iii）2-氧吡咯烷环优于哌啶类似物或无环化合物；（iv）内酰胺环的3或5位取代降低了LBS亲和力；（v）内酰胺环被小的疏水基团4-取代改善了体外和体内的效力。已显示在4位上取代的6种有趣的候选物在体内比2种更有效。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS, ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：SUNOVION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018023070A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  Compounds of formula (I) are disclosed, as are pharmaceutical compositions containing such compounds. Methods of treating neurological or psychiatric diseases and disorders in a subject in need thereof are also disclosed.

  公式（I）的化合物已被披露，还披露了含有这些化合物的药物组合物。还披露了治疗需要的主体神经系统或精神疾病和障碍的方法。
• Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
  申请人：Satyam Apparao

  公开号：US20060046967A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  The invention provides the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula I or intermediates thereof and one more of pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. The invention further provides methods of preparation and methods of use of prodrugs including NO-releasing prodrugs, double prodrugs and mutual prodrugs comprising the compounds of formula I.

  本发明提供了公式(I)的化合物或其药用可接受的盐。本发明还提供了包含一个或多个公式I的化合物或其中间体以及一个或多个药用可接受的载体、车辆或稀释剂的药物组合物。本发明进一步提供了包括制备方法和使用方法在内的前药，包括释放一氧化氮的前药、双前药和相互前药，由公式I的化合物组成。
• INDOLE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
  申请人：Tatani Kazuya

  公开号：US20120129890A1

  公开（公告）日：2012-05-24

  A compound (I) of the present invention, which has an EP 1 receptor antagonism: [wherein A represents a benzene ring or the like; Y 1 represents a C 1-6 alkylene group; Y 2 represents a single bond or the like; R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or the like; R 2 represents a phenyl group which may have a substituent, a 5-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, a 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent or the like; R 3 represents a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group or the like; R 4 represents a hydrogen atom or the like; and R 5 represents a hydrogen atom or the like] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. Furthermore, the compound (I) of the present invention can be used as an agent for treating or preventing LUTS, in particular, various symptoms of OABs.

  本发明提供了一种具有EP1受体拮抗作用的化合物（I）[其中A代表苯环或类似结构；Y1代表C1-6烷基亚基；Y2代表单键或类似结构；R1代表氢原子、C1-6烷基团或类似结构；R2代表可能含有取代基的苯基、可能含有取代基的5元芳香杂环、可能含有取代基的6元芳香杂环或类似结构；R3代表卤素原子、C1-6烷氧基团或类似结构；R4代表氢原子或类似结构；R5代表氢原子或类似结构]或其药物可接受的盐。此外，本发明的化合物（I）可用作治疗或预防LUTS的药物，特别是OAB的各种症状。