布舍瑞林 | 57982-77-1

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 布舍瑞林
• 中文别名: 布赛来灵
• 英文名称: Buserelin
• 英文别名: (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 57982-77-1
• 化学式: C₆₀H₈₆N₁₆O₁₃
• 分子量: 1239.44
• InChiKey: CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 -40.4° (c = 1 in dimethylacetamide)
• 沸点：
  845.19°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0711 (rough estimate)
• 溶解度：
  微溶于水和稀酸。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  89
• 可旋转键数：
  33
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  441
• 氢给体数：
  15
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

它通过肝脏和肾脏以及胃肠道的肽酶（焦谷氨酰肽酶和胰蛋白酶样内肽酶）代谢并随后失活。在垂体中，它通过膜定位酶失活。

It is metabolized and subsequently inactivated by peptidase (pyroglutamyl peptidase and chymotrypsin-like endopeptidase) in the liver and kidneys as well as in the gastrointestinal tract. In the pituitary gland, it is inactivated by membrane-located enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

百分之十五

15%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

醋酸布舍瑞林是水溶性的，并且皮下注射后容易被吸收（生物利用度为70%）。然而，经口服吸收后的生物利用度。当通过鼻部途径正确给药时，它可能被鼻粘膜吸收以达到足够的血浆水平。

Buserelin is water soluble and readily absorbed after subcutaneous injection (70% bioavailable). However, bioavailability after oral absorption. When administered correctly via the nasal route, it may be absorbed in the nasal mucosa to achieve sufficient plasma levels.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

醋酸布舍瑞林及其无活性代谢物通过肾脏和胆道途径排泄。在人中，约50%以原形形式通过尿液排出。

Buserelin and its inactive metabolites are excreted via the renal and biliary routes. In man it is excreted in urine at 50% in its intact form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

亮丙瑞林在血清中主要以完整的活性形式循环。它优先积累在肝脏和肾脏以及垂体前叶，即它的生物学靶器官中。

Buserelin circulates in serum predominantly in intact active form. Preferred accumulation is preferentially in the liver and kidneys as well as in the anterior pituitary lobe, the biological target organ.

来源:DrugBank

制备方法与用途

简介

布舍瑞林（Buserelin）由西德赫斯特公司（Hoechst AG，现已并入赛诺菲）开发，并于1984年首次在西德上市。这种多肽类药物是根据促性腺激素释放激素（GnRH）改造而来。

作用机制

布舍瑞林能促使黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）和性激素的分泌增加。其促进 LH 和 FSH 释放的作用效力分别是天然促性腺激素释放激素的19倍和26倍。长期使用会导致垂体功能下调，进而使 LH 和 FSH 的分泌减少。

不良反应

可能出现面部发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、无力、骨痛、性欲减低及排尿困难等症状。

临床应用

布舍瑞林作为GnRH类似物，在前列腺癌和乳腺癌等疾病的治疗中具有广泛应用。初期使用时，它会促使 LH、FSH 和性激素分泌增加；大约1至2周后，其作用开始逆转，导致性激素分泌降至去势水平。临床上常用于前列腺癌的治疗，初始阶段通过皮下注射（男性患者可配合使用氟他胺），维持治疗则采用鼻腔喷入。

合成路线

布舍瑞林的合成采用了固相与液相结合的多肽合成方法。首先利用对酸不稳定的2-氯三苯基氯树脂（2-CTC树脂）和N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）及1-羟基苯并三氮唑（HOBT）作为缩合剂，逐步缩合获得布舍瑞林中间体肽树脂。随后用低浓度酸裂解得到全保护的布舍瑞林中间体，并在液相中接乙胺实现N-端修饰；再经催化氢化脱除精氨酸侧链的硝基和酪氨酸侧链的苄基，选择合适浓度的酸去除三苯甲基保护基而保留D-丝氨酸的叔丁基后获得粗肽。最后经过半制备纯化、冻干处理，得到高纯度的布舍瑞林。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  pGlu-His-Trp-Ser-Tyr(Bzl)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-NHEt 在 5% palladium over charcoal 氢气 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 布舍瑞林
  参考文献：
  名称：

  Methods for the production of peptide derivatives

  摘要：

  这项发明涉及一种通过固相合成和后组装溶液相合成相结合的方法制备C-末端酰胺衍生物的肽。这些C-末端酰胺衍生物的肽进一步转化为肽醋酸酯。该发明还涉及纯肽醋酸酯和受保护的肽前体。

  公开号：

  US20060276626A1

文献信息

• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。
• [EN] MICROBIOCIDAL OXADIAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXADIAZOLE MICROBIOCIDES
  申请人：SYNGENTA PARTICIPATIONS AG

  公开号：WO2017157962A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Compounds of the formula (I) wherein the substituents are as defined in claim 1, useful as a pesticides, especially fungicides.

  式(I)的化合物，其中取代基如权利要求1所定义，作为杀虫剂特别是杀菌剂有用。