帕克替尼 | 937272-79-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 帕克替尼
• 英文名称: Pacritinib
• 英文别名: SB1518；(E)-4⁴-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-6,11-dioxa-3-aza-2(4,2)-pyrimidina-1,4(1,3)-dibenzenacyclododecaphan-8-ene；(16E)-11-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1^2,6.1^8,12]heptacosa-1(24),2,4,6,8,10,12(26),16,21(25),22-decaene；(16E)-11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,26- triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene；(16E)-11-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(24),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21(25),22-decaene
• CAS: 937272-79-2
• 化学式: C₂₈H₃₂N₄O₃
• 分子量: 472.587
• InChiKey: HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N

物化性质

• 沸点：
  694.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:5.0(最大浓度 mg/mL);10.6(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  68.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Pacritinib (SB1518) 是有效的Janus Kinase 2 (JAK2) 和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) 选择性抑制剂，其在无细胞试验中的IC50分别为23 nM和22 nM。Phase 3。

体外研究

Pacritinib 是野生型JAK2（IC50为19 nM）和JAK2 V617F的抑制剂，后者是慢性骨髓增殖性疾病患者中高频率存在的突变类型。与JAK2相比，Pacritinib 对TYK2 的抑制作用低2倍（IC50 为50 nM），对JAK3 的抑制作用低23倍（IC50 为520 nM），对JAK1 的抑制作用低56倍（IC50 为50 nM）。Pacritinib 可有效渗透细胞并调节 JAK2 下游信号通路，无论受体是被激动剂激活还是突变型激活。在野生型和 V617F 突变的JAK2 缺失细胞中，Pacritinib 诱导了细胞凋亡、细胞周期阻滞及抗增殖作用。Pacritinib 抑制Karpas 1106P 和 Ba/F3-JAK2 V617F 细胞增殖，IC50 分别为47 nM和0.19-1.3 nM。此外，在处理原代急性髓系白血病（AML）细胞3小时后，Pacritinib 剂量依赖性地减少了 pFLT3、pSTAT3 和 pSTAT5，IC50 低于0.5 μM。在 FLT3 突变和 FLT3-wt 细胞中，Pacritinib 引起了细胞凋亡、细胞周期停滞及抗增殖作用。

体内研究

在 JAK2 V617F 转基因小鼠模型中，口服 Pacritinib (150 mg/kg) 每日一次连续给药，观察到了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25 mg/kg 时为38%，50 mg/kg 时为92%，100 mg/kg 时为121%）。在高剂量组中，有8/8只小鼠的肿瘤完全消退。

靶点

Target	Value
FLT3 (D835Y)	6 nM
JAK2 (V617F)	19 nM
FLT3	22 nM
JAK2	23 nM
TYK2	50 nM

小结

Pacritinib 是一种有效的JAK2和FLT3抑制剂，具有广泛的应用潜力。其体外研究证实了在不同类型的细胞中对多种靶点的有效抑制作用，并且在体内模型中的表现也显示出良好的抗肿瘤效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕克替尼 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene hydrochloride salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] 11-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ETHOXY)-14,19-DIOXA-5,7,26-TRIAZA-TETRACYCLO[19.3.1.1(2,6)1(8,12)]HEPTACOSA-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-DECAENE CITRATE SALT
  [FR] SEL DE CITRATE DE 11-(2-PYRROLIDIN-1-YL-ÉTHOXY)-14,19-DIOXA-5,7,26-TRIAZA-TÉTRACYCLO[19.3.1.1(2,6)1(8,12)]HEPTACOSA-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27)J16,21,23-DÉCAÈNE

  摘要：

  公开号：

  WO2010068181A8
• 作为产物：
  描述：

  1-[3-(羟基甲基)苯基]乙酮 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 帕克替尼
  参考文献：
  名称：

  一种帕克替尼的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种制备帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。通过式II化合物1‑[3‑(4‑溴‑2‑丁烯)甲醇基苯基]‑3‑二甲氨基‑2‑丙烯‑1‑酮和式III化合物2‑卤素‑5‑胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得(16E)‑11‑卤素‑14，19‑二氧杂‑5，7，26‑三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷‑1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23‑十烯(IV)，中间体(IV)与2‑(1‑吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应制得帕克替尼(I)。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等特点。本发明还揭示了两种可用于制备帕克替尼的中间体及其制备方法。

  公开号：

  CN105061467B

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• Acid Mediated Ring Closing Metathesis: A Powerful Synthetic Tool Enabling the Synthesis of Clinical Stage Kinase Inhibitors
  作者：Anthony D. William、Angeline C.-H. Lee

  DOI：10.2533/chimia.2015.142

  日期：——

  The powerful olefin metathesis reaction was employed for the construction of late-phase clinical agents SB1317 and SB1518. In both cases RCM seems to proceed only in the presence of an acid and to predominantly furnish trans isomers. In case of SB1518 it proceeded in the presence of acid HCl, while for SB1317, it mainly proceeds in the presence of TFA (trifluroacetic acid).

  强大的烯烃转化反应被用于合成晚期临床药剂SB1317和SB1518。在这两种情况下，环戊烯烃开环反应似乎只在酸的存在下进行，并主要生成反异构体。对于SB1518，它在HCl酸的存在下进行，而对于SB1317，主要在三氟乙酸（TFA）的存在下进行。
• [EN] INTERNALIZING BINDING MOLECULES TARGETING RECEPTORS INVOLVED IN CELL PROLIFERATION OR CELL DIFFERENTIATION<br/>[FR] INTERNALISATION DE MOLÉCULES DE LIAISON CIBLANT DES RÉCEPTEURS IMPLIQUÉS DANS LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE OU LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE
  申请人：LINXIS B V

  公开号：WO2020185069A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The invention relates to the field of binding moleculescomprising at least one single variable antibody domain, targeted at receptors present on myofibroblasts and/or hepatic stellate cells (HSCs). The invention also relates to a binding molecule comprising at least two single variable antibody domains, each targeting a receptor on HSCs and/or on myofibroblasts. The invention further relates to nucleic acids encoding such binding molecules,a host cell for expression of such binding molecules and to methods for preparing such binding molecules. The invention further relates to pharmaceutical compositions that comprise such binding molecule and to uses of such binding molecules and/or compositions, in particular for prophylactic, therapeutic or diagnostic purposes.

  该发明涉及结合分子领域，其中至少包含一个单一可变抗体结构域，针对存在于肌成纤维细胞和/或肝星状细胞（HSCs）上的受体。该发明还涉及一种包含至少两个单一可变抗体结构域的结合分子，每个结构域针对HSCs和/或肌成纤维细胞上的一个受体。该发明还涉及编码这种结合分子的核酸，用于表达这种结合分子的宿主细胞以及制备这种结合分子的方法。该发明还涉及包含这种结合分子的药物组合物，以及这种结合分子和/或组合物的用途，特别是用于预防、治疗或诊断目的。