(4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺 | 186538-00-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: (4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺
• 英文名称: (R)-N-(2-methylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[3-hydroxy-2-methylbenzoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
• 英文别名: KNI-764；JE-2147；KNI764；(4R)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl]-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide；(4R)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)4-phenyl-butyryl]-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide；(4r)-3-{(2s,3s)-2-Hydroxy-3-[(3-Hydroxy-2-Methylbenzoyl)amino]-4-Phenylbutanoyl}-5,5-Dimethyl-N-(2-Methylbenzyl)-1,3-Thiazolidine-4-Carboxamide；(4R)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-N-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
• CAS: 186538-00-1
• 化学式: C₃₂H₃₇N₃O₅S
• 分子量: 575.729
• InChiKey: CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N

物化性质

• 熔点：
  137-139 °C
• 沸点：
  861.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.258±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

JE-2147(AG1776)是一种有效的二肽蛋白酶抑制剂，其对HIV-1蛋白酶的Ki值为0.33nM。该化合物在体外对多种HIV-1、HIV-2、猴免疫缺陷病毒以及各种临床分离的HIV-1毒株均表现出有效活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺 在 双氧水 作用下， 以 phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Oxidative Modifications of Kynostatin-272, a Potent Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor: Potential Mechanism for Altered Activity in Monocytes/Macrophages

  摘要：

  摘要以往的研究表明，人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PIs）在感染 HIV-1 的外周血单核细胞/巨噬细胞（M/M）中阻断病毒复制的活性低于感染 HIV-1 的 T 细胞。我们探讨了 M/M 中 PIs 的氧化修饰和/或新陈代谢可能是效力降低的原因这一假设。我们首先测试了几种 PIs（Kynostatin-272 [KNI-272]、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦或 JE-2147）暴露于过氧化氢（H2O2）后被氧化的敏感性：只有 KNI-272 极易被氧化。用低毫摩尔浓度的 H2O2 处理 KNI-272 会导致 S-甲基半胱氨酸（甲硫基丙氨酸）分子中的硫发生单氧化反应，这是由反相高效液相色谱法和质谱法（RP-HPLC/MS）测定的。更高浓度的 H2O2 会导致 KNI-272 硫代脯氨酸分子中的硫发生进一步氧化。加入 T 细胞并培养 12 天后，没有一种 PI 被代谢或氧化。然而，当 KNI-272 添加到 M/M 中时，原始 KNI-272 的浓度稳步下降，经 RP-HPLC/MS 鉴定，三种 KNI-272 代谢物的产生量相应增加。这些代谢物的结构与 H2O2 处理产生的代谢物不同。经鉴定，KNI-272 的 M/M 代谢的两种主要产物是 KNI-272 仅在硫代脯氨酸环上被氧化的异构体。在标准 HIV-1 蛋白酶试验中，这两种代谢产物抑制 HIV-1 蛋白酶活性的能力都有所下降。这些研究表明，抗病毒化合物在 M/M 中容易发生氧化修饰，从而影响其抗病毒效力。

  DOI：

  10.1128/aac.46.2.402-408.2002
• 作为产物：
  描述：

  在 氢氧化钾 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors

  摘要：

  该发明涉及制备化合物(I)的方法，该化合物对HIV蛋白酶酶具有抑制作用。该发明还涉及在制备化合物(I)过程中有用的中间体化合物。

  公开号：

  US20050124673A1
• 作为试剂：
  描述：

  N,N'-二环己基碳二亚胺 、 (2S,3S)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyric acid 、 (R)-N-(2-methylbenzyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide 、 、 1-羟基苯并三唑 、 水 在 disodium;carbonate 、 盐酸 、 氯化钠 、 magnesium sulfate 、 (4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺 、 醋酸异丙酯 作用下， 以 醋酸异丙酯 、 乙酸乙酯 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 72.0h， 以to give crude (4R)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-phenyl-butyryl]-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide as a yellowish solid的产率得到(4R)-3-{(2S,3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-苯基丁酰}-5,5-二甲基-N-(2-甲基苯甲基)-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors

  摘要：

  本发明涉及制备公式（I）化合物的方法，该化合物可用作HIV蛋白酶酶的抑制剂。本发明还涉及用于制备公式（I）化合物的中间体化合物。

  公开号：

  US20050124673A1

文献信息

• HIV INTEGRASE INHIBITORS
  申请人：ViiV Healthcare Company

  公开号：US20150225399A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention features compounds that are HIV integrase inhibitors and therefore are useful in the inhibition of HIV replication, the prevention and/or treatment of infection by HIV, and in the treatment of AIDS and/or ARC.

  本发明具有作为HIV整合酶抑制剂的化合物，因此在抑制HIV复制、预防及/或治疗HIV感染以及治疗艾滋病及/或艾滋病相关综合症方面具有用途。
• [EN] INDANE COMPOUNDS AS CCR5 ANTAGONISTS<br/>[FR] COMPOSES INDANE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE CCR5
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORP

  公开号：WO2004055012A1

  公开（公告）日：2004-07-01

  The present invention relates to compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, useful in the treatment of CCR5-related diseases and disorders, for example, useful in the inhibition of HIV replication, the prevention or treatment of an HIV infection, and in the treatment of the resulting acquired immune deficiency syndrome (AIDS).

  本发明涉及公式(I)的化合物，或其药用可接受的衍生物，用于治疗CCR5相关疾病和障碍，例如，用于抑制HIV复制，预防或治疗HIV感染，以及治疗由此导致的获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）。
• Structure−Activity Relationship of Small-Sized HIV Protease Inhibitors Containing Allophenylnorstatine
  作者：Tsutomu Mimoto、Ryohei Kato、Haruo Takaku、Satoshi Nojima、Keisuke Terashima、Satoru Misawa、Tominaga Fukazawa、Takamasa Ueno、Hideharu Sato、Makoto Shintani、Yoshiaki Kiso、Hideya Hayashi

  DOI：10.1021/jm980637h

  日期：1999.5.1

  an orally available HIV protease inhibitor. Optimum structures, exemplified by 21f (JE-2147), incorporated 3-hydroxy-2-methylbenzoyl groups as the P2 ligand, (R)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl (Dmt) residue at the P1' site, and 2-methylbenzylcarboxamide group as the P2' ligand. The present study demonstrated that JE-2147 has potent antiviral activities in vitro and exhibits good oral bioavailability

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中的羟甲基羰基（HMC）异构体为活性部分。对HIV蛋白酶抑制，抗HIV活性和药代动力学特征的结构活性关系的系统评价导致了一系列结构特征的描述，这些结构特征似乎提供了可口服的HIV蛋白酶抑制剂。最佳结构，以21f（JE-2147）为例，其中并入3-羟基-2-甲基苯甲酰基作为P2配体，在（R）-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羰基（Dmt）残基处引入P1'位点和2-甲基苄基羧酰胺基团作为P2'配体。
• [EN] PYRROLIDINE AND AZETIDINE COMPOUNDS AS CCR5 ANTAGONISTS<br/>[FR] COMPOSES DE PYRROLIDINE ET D'AZETIDINE SERVANT D'ANTAGONISTES DE CCR5
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORP

  公开号：WO2004055016A1

  公开（公告）日：2004-07-01

  The present invention relates to compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, useful in the treatment of CCR5-related diseases and disorders, for example, useful in the inhibition of HIV replication, the prevention or treatment of an HIV infection, and in the treatment of the resulting acquired immune deficiency syndrome (AIDS).

  本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的衍生物，用于治疗与CCR5相关的疾病和疾病，例如，用于抑制HIV复制，预防或治疗HIV感染，并用于治疗由此导致的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。
• [EN] NOVEL SUBSTITUTED ARYL DERIVATIVES, THEIR PROCESS OF PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USES AS ANTI-HIV AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS ARYLES SUBSTITUÉS, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES EN TANT QU'AGENTS ANTI-VIH
  申请人：CELLVIR

  公开号：WO2010066847A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  The present invention concerns novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their use for inhibiting virus replication and for treating viral diseases or disorders such as HIV and/or HCV infection.

  本发明涉及新型取代芳基衍生物，其制备方法以及用于抑制病毒复制和治疗病毒性疾病或障碍，如HIV和/或HCV感染的用途。