(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 | 181289-33-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: (R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸
• 中文别名: (R)-(-)-3-(氨甲基酰甲基)-5-甲基己酸；(R)-3-(2-氨基-2-乙氧基)-5-甲基己酸；(3R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸；(R)-(-)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸；(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；R-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸
• 英文名称: (R)-(-)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid
• 英文别名: (3R)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid；(R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-5-methylhexanoic acid；R-3-isobutyl glutaric acid monoamide；(3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-5-methylhexanoic acid
• CAS: 181289-33-8
• 化学式: C₉H₁₇NO₃
• 分子量: 187.239
• InChiKey: NPDKTSLVWGFPQG-SSDOTTSWSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-133°C
• 沸点：
  401.9±28.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.080±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  80.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2924199090
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

简介

(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在常温常压下为固体状，可溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂；但在醚类溶剂中的溶解性较差。该化合物可用作手性有机合成的中间体。文献中常用乙醚作为溶剂对其进行重结晶提纯。

用途

(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸是一种手性有机合成中间体，主要用于参与手性药物分子及生物活性分子的合成。该化合物可以在适当的条件下进行内酰胺化反应，生成手性的(R)-3-异丁基戊二酰亚胺。

合成方法

针对(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的合成，常规的方法是从其相应的酯类化合物出发，在一定条件下进行氨酯交换反应以得到目标产物。然后通过外加入盐酸等酸性物质调节反应体系为酸性环境，即可获得所需的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。需要注意的是，该合成路线需要加热反应效果才能较好地实现。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 在 potassium hydroxide 、 次溴酸钾 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 31.67h， 以66.6%的产率得到(R,S)-3-iso-butyl-4-aminobutyric acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF R-(-)-3- (CARBAMOYLMETHYL)-5-METHYLHEXANOIC ACID AND THE INTERMEDIATES
  [FR] MÉTHODE DE PRÉPARATION D'ACIDE R-(-)-3-(CARBAMOYLMÉTHYL)-5-MÉTHYLHEXANOÏQUE ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  公开号：

  WO2012093411A3
• 作为产物：
  描述：

  3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 在 R(+)-alpha-甲基苄胺 、 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 以40%的产率得到(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸
  参考文献：
  名称：

  抗惊厥药普瑞巴林杂质的合成与表征

  摘要：

  在普瑞巴林 1（一种已知的抗惊厥药物）的工艺开发过程中，LCMS 在最终原料中发现了 0.01% 至 0.15% 的六种潜在杂质。随后合成了所有六种杂质，并通过 IR、MS 和 NMR 光谱数据对其进行了表征。六种相关物质中有四种被称为 4-isobutylpyrrolidin-2-one 6, 3-isobutylglutaric acid 2, (R)-(-)-3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid 5 和 (R)-(-)- 3-氨基甲基-5-甲基己酸8、(S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸异丁酯9和(S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸异丙酯10是首次报道的新化合物在我们的过程中。目前的工作描述了这些杂质的形成、合成和表征。

  DOI：

  10.3998/ark.5550190.0011.a22

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN
  申请人：HIKAL LIMITED

  公开号：US20150344919A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises the steps of: formula (I), (a) reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) optionally in presence of salts of weak acid and weak base or weak base in a suitable solvent to get 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV); (b) reacting 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV) with a suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof to get 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V); (c) obtaining optionally 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V) by reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) in presence of suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof in single step; (d) converting 2-isobutylsuccinonitrile of formula pa (V) to racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) with a genetically modified nitrilase enzyme (Nit pt 9N_56_2) in water or optionally with an organic co-solvent at appropriate pH and temperature; (e) converting racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) to racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII) by treatment with alcohol (R3OH) and acidic catalyst or alkyl halide (R3X) in presence of a base in a suitable solvent or a mixture of solvents thereof; (f) obtaining (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) and (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) by enzymatic enantioselective hydrolysis in water or organic solvent or a mixture thereof from racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII); (g) obtaining optionally the compound of formula (VII) by racemizing unwanted (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) or substantially enriched (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid salt thereof of formula (X) in presence of a base in organic solvent or a mixture thereof; (h) converting (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) to pregabalin of formula (I) by hydrolyzing ester group with suitable alkali or alkaline earth metal base followed by hydrogenation optionally in one pot in a solvent selected from water or other organic solvents or a mixture thereof in presence of a suitable hydrogenation catalyst.

  本发明提供了一种改进的制备化合物(I)的方法，包括以下步骤：式(I)，(a)在适当溶剂中，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在弱酸和弱碱盐或弱碱的存在下反应，得到式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯；(b)将式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯与适当的氰化物源在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应，得到式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(c)通过在水中或有机溶剂中或二者的混合物中的单步反应，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在适当的氰化物源的存在下反应，可选地获得式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(d)通过在水中或适当的pH和温度下，用一种基因改造的腈酶酶(Nit pt 9N_56_2)将式(V)的2-异丁基琥珀酰腈转化为外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(VI)；(e)通过在适当溶剂或其混合物中，在碱的存在下，用醇(R3OH)和酸性催化剂或烷基卤化物(R3X)处理，将式(VI)的外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐转化为式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯；(f)通过在水或有机溶剂或其混合物中，通过酶选择性立体选择性水解，从式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯获得(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯的式(VIII)和(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)；(g)通过在有机溶剂或其混合物中，在碱的存在下，将不需要的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)或富集的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)外消旋化，可选地获得式(VII)的化合物；(h)通过在水或其他有机溶剂或其混合物中，在适当的氢化催化剂的存在下，将(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯转化为式(I)的前列酸，首先用适当的碱或碱土金属碱水解酯基，然后在一个锅中进行氢化。
• [EN] GREENER AND ECONOMIC PROCESS FOR PREPARATION OF PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE ET ÉCONOMIQUE POUR LA PRÉPARATION DE PRÉGABALINE
  申请人：HIKAL LTD

  公开号：WO2020183376A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an economical, enzyme catalyzed and commercially viable greener process for manufacturing Pregabalin of formula (I) in high yield with highchemical and chiral purity.

  本发明涉及一种经济、酶催化和商业可行的更环保的工艺，用于以高产率、高化学纯度和手性纯度制造化学式（I）的普拉巴林。
• CAL-B catalyzed desymmetrization of 3-alkylglutarate: “olefin effect” and asymmetric synthesis of pregabalin
  作者：Jae-Hoon Jung、Doo-Ha Yoon、Philjun Kang、Won Koo Lee、Heesung Eum、Hyun-Joon Ha

  DOI：10.1039/c3ob40311d

  日期：——

  3-alkylglutaric acid diesters was performed to prepare optically active 3-alkylglutaric acid monoesters bearing various alkyl substituents, including methyl, ethyl, propyl and allyl groups. Allyl esters showed far better stereoselectivity among the alkyl esters, suggesting possible π–π interactions between the olefin of the substrate and the Trp104 or His224 side chains at the enzyme active site. Based

  进行前手性3-烷基戊二酸二酯的CAL-B催化的脱对称化，以制备带有各种烷基取代基（包括甲基，乙基，丙基和烯丙基）的旋光3-烷基戊二酸单酯。烯丙基酯在烷基酯之间显示出更好的立体选择性，表明底物的烯烃与酶活性位点的Trp104或His224侧链之间可能存在π-π相互作用。基于此反应，合成（S）-（+）-3-氨基甲基-5-甲基己酸 （普瑞巴林）以70％的总收率实现。
• Development of a new synthesis approach for S-pregabalin by optimizing the preparation stages
  作者：Arsalan Mansoori、Fahimeh Zahednezhad、Ahad Bavili Tabrizi、Javid Shahbazi Mojarrad

  DOI：10.1007/s13738-019-01759-3

  日期：2020.1

  In the present study, we aimed to optimize the synthesis stages of S-pregabalin ((S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid), a well-known anticonvulsant drug. We used appropriate solvents and compounds to reach a straightforward and applicable method. The advantages of this research were avoiding use of expensive and environment pollutant reagents and solvents, and also using a recoverable reagent

  在本研究中，我们旨在优化著名的抗惊厥药S-普瑞巴林（（S）-3-（氨基甲基）-5-甲基己酸）的合成阶段。我们使用适当的溶剂和化合物来达到简单易用的方法。这项研究的优势在于避免使用昂贵的环境污染物试剂和溶剂，并且避免使用可回收试剂。除获得更高产率的所得产物外，还防止了中间体和试剂的丢弃是另外的成就。所有结构均通过FT-IR，1 H NMR表征，并使用HPLC分析评估S-普瑞巴林的纯度。
• [EN] STEREOSELECTIVE ENZYMATIC SYNTHESIS OF (S) OR (R)-ISO-BUTYL-GLUTARIC ESTER<br/>[FR] SYNTHÈSE ENZYMATIQUE STÉRÉOSÉLECTIVE DE L'ESTER (S) OU (R)-ISOBUTYLGLUTARIQUE
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2009158343A1

  公开（公告）日：2009-12-30

  The present invention relates to a stereoselective enzymatic synthesis of (S) or (R)-iso-butyl-glutaric ester, an intermediate of S-Pregabalin.

  本发明涉及(S)或(R)-异丁基戊二酸酯的立体选择性酶合成，该酯是S-Pregabalin的中间体。