(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 | 877397-65-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇
• 中文别名: (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇；克唑替尼中间体4
• 英文名称: (S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethan-1-ol
• 英文别名: (1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol；(1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethan-1-ol
• CAS: 877397-65-4
• 化学式: C₈H₇Cl₂FO
• mdl: MFCD09863793
• 分子量: 209.047
• InChiKey: JAOYKRSASYNDGH-BYPYZUCNSA-N

物化性质

• 沸点：
  261.3±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.406±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  20.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2906299090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

SDS

Material Safety Data Sheet

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Section 1. Identification of the substance
Product Name: (S)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethanol
Synonyms:

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Section 2. Hazards identification
Harmful by inhalation, in contact with skin, and if swallowed.

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Section 3. Composition/information on ingredients.
Ingredient name: (S)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethanol
CAS number: 877397-65-4

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Section 4. First aid measures
Skin contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes while removing
contaminated clothing and shoes. If irritation persists, seek medical attention.
Eye contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes. Assure adequate
flushing of the eyes by separating the eyelids with fingers. If irritation persists, seek medical
attention.
Inhalation: Remove to fresh air. In severe cases or if symptoms persist, seek medical attention.
Ingestion: Wash out mouth with copious amounts of water for at least 15 minutes. Seek medical attention.

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Section 5. Fire fighting measures
In the event of a fire involving this material, alone or in combination with other materials, use dry
powder or carbon dioxide extinguishers. Protective clothing and self-contained breathing apparatus
should be worn.

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Section 6. Accidental release measures
Personal precautions: Wear suitable personal protective equipment which performs satisfactorily and meets local/state/national
standards.
Respiratory precaution: Wear approved mask/respirator
Hand precaution: Wear suitable gloves/gauntlets
Skin protection: Wear suitable protective clothing
Eye protection: Wear suitable eye protection
Methods for cleaning up: Mix with sand or similar inert absorbent material, sweep up and keep in a tightly closed container
for disposal. See section 12.
Environmental precautions: Do not allow material to enter drains or water courses.

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Section 7. Handling and storage
Handling: This product should be handled only by, or under the close supervision of, those properly qualified
in the handling and use of potentially hazardous chemicals, who should take into account the fire,
health and chemical hazard data given on this sheet.
Store in closed vessels, refrigerated.
Storage:

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Section 8. Exposure Controls / Personal protection
Engineering Controls: Use only in a chemical fume hood.
Personal protective equipment: Wear laboratory clothing, chemical-resistant gloves and safety goggles.
General hydiene measures: Wash thoroughly after handling. Wash contaminated clothing before reuse.

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Section 9. Physical and chemical properties
Appearance: Not specified
Boiling point: No data
No data
Melting point:
Flash point: No data
Density: No data
Molecular formula: C8H7Cl2FO
Molecular weight: 209.0

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Section 10. Stability and reactivity
Conditions to avoid: Heat, flames and sparks.
Materials to avoid: Oxidizing agents.
Possible hazardous combustion products: Carbon monoxide, hydrogen chloride, hydrogen fluoride.

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Section 11. Toxicological information
No data.

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Section 12. Ecological information
No data.

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Section 13. Disposal consideration
Arrange disposal as special waste, by licensed disposal company, in consultation with local waste
disposal authority, in accordance with national and regional regulations.

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Section 14. Transportation information
Non-harzardous for air and ground transportation.

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Section 15. Regulatory information
No chemicals in this material are subject to the reporting requirements of SARA Title III, Section
302, or have known CAS numbers that exceed the threshold reporting levels established by SARA
Title III, Section 313.

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SECTION 16 - ADDITIONAL INFORMATION
N/A

制备方法与用途

(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 是有机合成和化工医药研发的中间体，主要用作抗肿瘤药物中间体，克里唑替尼的重要组成部分。该化合物具有重要的商业价值。

手性醇是合成手性药物、香料香精、农业化学品等物质的重要中间体。酮还原酶能够将潜手性的羰基化合物不对称加氢还原成手性醇。近年来，以生物催化法制备手性醇的方法得到了越来越广泛的应用。然而许多生物催化剂存在催化活性低、产物浓度不高、选择性不能满足要求等缺点。因此，除了对已有的酶进行改造之外，对新型酮还原酶的挖掘仍是一个很重要的工作。(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是克里唑替尼药物的重要手性醇中间体。

(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 是有机合成和化工医药研发的中间体，主要用作抗肿瘤药物中间体，克里唑替尼的重要组成部分。克里唑替尼是FDA批准的首个非小细胞肺癌精准药物，也是肿瘤药物研发史上开发最快的四大传奇药物之一。

一种新的化学拆分法用于合成克里唑替尼的关键中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得1-(2,6-二氯-3氟苯基)乙醇，然后与邻苯二甲酸酐反应得2-[[1-(2,6-二氯-3 -氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲酸(4)，再与(S)-1-苯乙胺选择性成盐，得(S)-2-[[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲 酸单[(S)-1-苯乙胺]盐(5)，最后经酸化、水解得目标化合物。总收率43%，纯度99.8%，ee值99.9%。

克里唑替尼是FDA批准的首个非小细胞肺癌精准药物，也是肿瘤药物研发史上开发最快的四大传奇药物之一。2006年，克里唑替尼被发现对携带EML4-ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始I期临床试验，2011年克里唑替尼通过快速通道被FDA批准上市，并引发轰动，主导发明人华裔女科学家崔景荣博士也因此荣获第38届美国国家发明者年度奖，每年全美各行业中只有一个专利可获此殊荣。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇	1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol	756520-66-8	C8H7Cl2FO	209.047
  (R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇	(R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol	330156-50-8	C8H7Cl2FO	209.047
  2,6-二氯-3-氟苯乙酮	2',6'-dichloro-3'-fluoroacetophenone	290835-85-7	C8H5Cl2FO	207.032

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethyl methanesulfonate	1175296-50-0	C9H9Cl2FO3S	287.139
  2,6-二氯-3-氟苯乙酮	2',6'-dichloro-3'-fluoroacetophenone	290835-85-7	C8H5Cl2FO	207.032
  ——	(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethan-1-amine	1212065-90-1	C8H8Cl2FN	208.063
  (R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺	(R)-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)pyridin-2-amine	877397-71-2	C13H11Cl2FN2O	301.148

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 potassium acetate 、 铁粉 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 (R)-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  PYRIDINE SUBSTITUTED 2-AMINOPYRIDINE PROTEIN KINASE INHIBITOR CRYSTAL

  摘要：

  本发明披露了一种以吡啶取代的2-氨基吡啶为基础的蛋白激酶抑制剂的柠檬酸盐晶体，特别是5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺柠檬酸盐晶体，其制备方法，晶体组合物和包含该晶体的制药组合物，进一步披露了在蛋白激酶相关疾病中使用公式I化合物的柠檬酸盐晶体。本发明的柠檬酸盐晶体在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解度、纯度、易制备性等方面至少有一个方面优于5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺或其他盐。

  公开号：

  US20180244649A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 在 吡啶 、 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRIZOTINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] CRIZOTINIB POUR L'UTLISATION DANS LE TRAITEMENT DE CANCER

  摘要：

  本发明涉及使用ROS激酶抑制剂治疗哺乳动物体内异常细胞生长。具体而言，该发明提供了治疗患有癌症的哺乳动物的方法，其中至少有一个基因改变的ROS介导。具体而言，该发明提供了通过给予克唑替尼治疗患有癌症的哺乳动物的方法，其中至少有一个基因改变的ROS介导。

  公开号：

  WO2013017989A1
• 作为试剂：
  描述：

  (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 、 5-溴-3-羟基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯 在 (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 作用下， 以99.9% ee; 94.3的产率得到(R)-5-bromo-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-2-tert-butyloxycarbonylaminopyridine
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRIZOTINIB PREPARATION METHOD
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CRIZOTINIB

  摘要：

  本发明涉及医药合成领域，具体为一种克里唑替尼的制备方法。该方法为：一种具有下列式（a）结构的化合物的制备方法：式（b）结构化合物与式（e）结构化合物进行Suzuki偶联反应，得到所述的式（a）结构化合物。进一步的，所述的式（a）结构化合物进行脱保护基反应得到（±）克里唑替尼。

  公开号：

  WO2014124594A1

文献信息

• Towards practical earth abundant reduction catalysis: design of improved catalysts for manganese catalysed hydrogenation
  作者：Magnus B. Widegren、Matthew L. Clarke

  DOI：10.1039/c9cy01601e

  日期：——

  Manganese catalysts derived from tridentate P,N,N ligands can be activated easily using weak bases for both ketone and ester hydrogenations. Kinetic studies indicate the ketone hydrogenations are 0th order in acetophenone, positive order in hydrogen and 1st order in the catalyst. This implies that the rate determining step of the reaction was the activation of hydrogen. New ligand systems with varying

  源自三齿P，N，N配体的锰催化剂可以使用弱碱轻松地活化，以进行酮和酯的加氢反应。动力学研究表明，酮氢化在苯乙酮中为0级，在氢中为正级，在催化剂中为1级。这暗示该反应的速率确定步骤是氢的活化。研究了具有不同供体强度的新型配体体系，这可能使氢活化显着更有效。这些动力学研究的结果是，发现了一种相对于母体系统而言，苯乙酮氢化反应的初始转换频率提高了约3倍的催化剂。酯加氢和酮转移加氢（异丙醇作为还原剂）对于底物和催化剂都是第一级的。动力学研究还获得了对催化剂稳定性的了解，并确定了在整个催化反应中催化剂稳定的工作范围（以及仍然可以实现高收率的更大的工作范围）。新的更具活性的催化剂将富电子膦与富电子吡啶结合使用，能够在65°C的条件下使用低至0.01 mol％的催化剂氢化苯乙酮。总之，描述了还原21种酮和15种酯的方案。将富电子膦与富电子吡啶结合使用能够在低至65°C的条件下使用低至0.01 mol％的
• Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
  申请人：Cui Jean Jingrong

  公开号：US20060046991A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  Enantiomerically pure compound of formula 1 are provided, as well as methods for their synthesis and use. Preferred compounds are potent inhibitors of the c-Met protein kinase, and are useful in the treatment of abnormal cell growth disorders, such as cancers.

  提供了式1的对映纯化合物，以及它们的合成和使用方法。优选化合物是c-Met蛋白激酶的强效抑制剂，并且在治疗异常细胞生长紊乱，如癌症方面具有用处。
• Abiotic reduction of ketones with silanes catalysed by carbonic anhydrase through an enzymatic zinc hydride
  作者：Pengfei Ji、Jeeyoung Park、Yang Gu、Douglas S. Clark、John F. Hartwig

  DOI：10.1038/s41557-020-00633-7

  日期：2021.4

  mononuclear metal hydrides are unknown in nature, despite the prevalence of such intermediates in the reactions of synthetic transition-metal catalysts. If metalloenzymes could react through abiotic intermediates like these, then the scope of enzyme-catalysed reactions would expand. Here we show that zinc-containing carbonic anhydrase enzymes catalyse hydride transfers from silanes to ketones with high enantioselectivity

  尽管在合成过渡金属催化剂的反应中普遍存在此类中间体，但通过单核金属氢化物的酶促反应在自然界中是未知的。如果金属酶可以通过这样的非生物中间体发生反应，那么酶催化反应的范围将会扩大。在这里，我们展示了含锌碳酸酐酶以高对映选择性催化氢化物从硅烷到酮的转移。我们报告的机械数据提供了强有力的证据，表明该过程涉及单核氢化锌。这项工作表明，非生物硅烷可以在酶催化过程中充当还原当量，并且在质子环境中通常不稳定的正电金属的单体氢化物可以作为酶促过程中的催化中间体。总体，
• Inhibitors of nedd8-activating enzyme
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2764866A1

  公开（公告）日：2014-08-13

  The invention relates to an administration unit comprising crystalline form I of (1 S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-chloro-2methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}pyrimidin-4-yl)oxy]-2-hydroxycyclopentyl}methyl sulfamate (I-216) hydrochloride salt and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含晶型I的(1S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-氯-2甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基磺酰胺(I-216)盐酸盐的管理单元，以及包括该管理单元的包装。
• 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物 和应用
  申请人：凯惠科技发展（上海）有限公司

  公开号：CN103304571B

  公开（公告）日：2018-02-16

  本发明公开了一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。本发明的螺环化合物具有作为蛋白激酶抑制剂、包括作为c‑Met等酪氨酸激酶抑制剂的活性，并可用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等，或者用于制备治疗这些疾病的药物。