(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐 | 247068-85-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐
• 中文别名: PR171中间体(三氟乙酸盐)；卡非佐米中间体2；(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐；(S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)戊-1-酮；PR171关键中间体2；卡非佐米中间体
• 英文名称: (2S)-2-amino-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiranyl]-1-pentanone trifluoroacetate
• 英文别名: (2S)-4-Methyl-1-[(2R)-2-methyl-2-oxiranyl]-1-oxo-2-pentanaminium trifluoroacetate；[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]azanium;2,2,2-trifluoroacetate
• CAS: 247068-85-5
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₉H₁₇NO₂
• 分子量: 285.263
• InChiKey: OWGGQBZQMQMPBI-DKXTVVGFSA-N

物化性质

• 熔点：
  120 - 123° C
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.35
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  92.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C，惰性气体

制备方法与用途

用途

PR171中间体（三氟乙酸盐）是卡非佐米（C183460）的中间体，属于第二代蛋白酶体抑制剂，主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。

PR171中间体（三氟乙酸盐）还是一种有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发过程及化工医药合成过程中都有广泛应用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐 在 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮
  参考文献：
  名称：

  艾伦酮介导的外消旋/无差向异构化肽键形成及其在肽合成中的应用

  摘要：

  Allenone 首次被鉴定为一种高效的肽偶联剂。肽键以α-羰基乙烯基酯为关键中间体形成，其形成和随后的氨解以无外消旋/差向异构化的方式自发进行。丙二烯酮偶联试剂不仅对简单酰胺和二肽的合成有效，而且还适用于肽片段缩合和固相肽合成 (SPPS)。卡非佐米的合成充分展示了丙二烯酮介导的肽键形成的稳健性，该合成涉及一种罕见的无消旋化/差向异构化的 N 到 C 肽延伸策略。此外，在固体支持物上成功合成模型困难肽 ACP (65-74) 表明该方法与 SPPS 兼容。该方法结合了传统活性酯和偶联剂的优点，同时克服了两种策略的缺点。因此，这种丙二烯酮介导的肽键形成策略代表了肽合成的颠覆性创新。

  DOI：

  10.1021/jacs.1c04614
• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-亮氨酸 在 2-溴丙烯 、 双氧水 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF (S)-2-AMINO-4-METHYL-1-((R)-2-METHYLOXIRANE-2-YL)-PENTAN-1-ONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
  [FR] SYNTHÈSE DE (S)-2-AMINO-4-MÉTHYL-1-((R)-2-MÉTHYLOXIRANE-2-YL)-PENTAN-1-ONE ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES

  摘要：

  本发明提供了制备化合物(5)及其药学上可接受的盐的新方法，该化合物具有特定结构。化合物(5)或其药学上可接受的盐是合成卡非佐米的重要中间体。本发明还提供了制备一种有用的锰催化剂的方法，该催化剂可用于本发明中的环氧化步骤。

  公开号：

  WO2018027021A1
• 作为试剂：
  描述：

  (S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐 、 (S)-2-((S)-4-methyl-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamido)-3-phenyipropanoic acid 在 (S)-2-氨基-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-戊酮三氟乙酸盐 作用下， 以69.4的产率得到卡菲佐咪
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE PEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS AND THE SYNTHESIS OF AMINO ACID KETO-EPOXIDES
  [FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE ÉPOXY-CÉTONE PEPTIDIQUE CRISTALLINE, ET SYNTHÈSE DE CÉTO-ÉPOXYDES D'ACIDES AMINÉS

  摘要：

  本发明涉及晶体肽酮环氧化合物的制备方法以及相关的制药组合物。本发明还涉及氨基酸酮环氧化物的制备方法。具体地，烯丙基酮被立体选择性地转化为所需的酮环氧化物。

  公开号：

  WO2009045497A1

文献信息

• Preparation and biological evaluation of soluble tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitors
  作者：Meng Lei、Haoyang Zhang、Hang Miao、Xiao Du、Hui Zhou、Jia Wang、Xueyuan Wang、Huayun Feng、Jingmiao Shi、Zhaogang Liu、Jian Shen、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.07.044

  日期：2019.9

  in mice, rat and human microsomes than marketed carfilzomib. The in vivo activities of this compound were evaluated with the xenograft mice models of MM cell lines ARH77 and RPMI-8226 with luciferase expression and the T/C value of the two models were 49.5% and 37.6%, respectively. To evaluate the potential cardiovascular toxicity, inhibition of hERG ion channel in HEK293 cells by compound 36 and carfilzomib

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体四肽基环氧酮抑制剂。为了充分理解SAR，设计，合成和生物分析了R 1，R 2，R 3，R 4和R 5位置的各种基团，包括芳族和脂族取代基。基于酶促结果，选择了7种化合物来评估其细胞活性，可溶性化合物36对人多发性骨髓瘤（MM）细胞系显示出强大的功效。微粒体稳定性结果表明化合物36与市售的卡非佐米相比，它在小鼠，大鼠和人的微粒体中更稳定。用具有荧光素酶表达的MM细胞系ARH77和RPMI-8226的异种移植小鼠模型评价该化合物的体内活性，两个模型的T / C值分别为49.5％和37.6％。为了评估潜在的心血管毒性，化合物36和卡非佐米对HEK293细胞中的hERG离子通道进行了抑制。结果表明36对hERG离子通道没有结合亲和力，而卡非佐米可以与92.1μM的IC 50结合。
• Exploration of the carmaphycins as payloads in antibody drug conjugate anticancer agents
  作者：Jehad Almaliti、Bailey Miller、Halina Pietraszkiewicz、Evgenia Glukhov、C. Benjamin Naman、Toni Kline、Jeffrey Hanson、Xiaofan Li、Sihong Zhou、Frederick A. Valeriote、William H. Gerwick

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.024

  日期：2019.1

  conjugates (ADCs) represent a new dimension of anticancer chemotherapeutics, with warheads to date generally involving either antitubulin or DNA-directed agents to achieve low-to sub-nanomolar potency. However, other potent cytotoxins working by different pharmacological mechanisms are under investigation, such as α,β-epoxyketone based proteasome inhibitors. These proteasome active agents are an emerging

  抗体-药物偶联物（ADC）代表了抗癌化学疗法的新领域，迄今为止，弹头通常涉及抗微管蛋白或DNA定向剂，以实现低至亚纳摩尔的效能。但是，正在研究通过不同药理机制起作用的其他有效细胞毒素，例如基于α，β-环氧酮的蛋白酶体抑制剂。这些蛋白酶体活性剂是一类新兴的抗癌药物，对某些癌细胞系具有超强的细胞毒性。Carmaphycins是我们从海洋蓝细菌中分离和鉴定的后一类的代表，这些以及一些合成类似物均显示出这种水平的效力。在当前的工作中，我们研究了在新型ADC设计中使用这些强力细胞毒性化合物作为战斗部。我们设计并合成了含有胺手柄的卡马霉素B类似物文库，可将其连接至抗体接头。这些掺入的胺手柄的碱性显示出强烈影响其细胞毒性的特性。直链胺导致最大的细胞毒性降低，而碱性较弱的芳族胺保留了强大的活性，如4-磺酰基苯胺衍生物所证明的。这些研究结果确定了卡马霉素中的P2残基是最合适的接头连接点位点，因此，我们合成了
• Two-Step Labeling of Endogenous Enzymatic Activities by Diels-Alder Ligation
  作者：Lianne I. Willems、Martijn Verdoes、Bogdan I. Florea、Gijsbert A. van der Marel、Herman S. Overkleeft

  DOI：10.1002/cbic.201000280

  日期：——

  Double labeling: A Diels–Alder‐based ligation strategy for activity‐based profiling of endogenously expressed proteases by using a panel of diene‐derivatized probes and a dienophile‐functionalized fluorescent tag has been developed. This procedure is fully orthogonal with respect to the Staudinger–Bertozzi ligation, thus allowing both methods to be used in the same sample to independently label two different

  双重标记：已开发出一种基于Diels-Alder的连接策略，可通过使用一组二烯衍生化的探针和亲二烯体官能化的荧光标签对内源表达的蛋白酶进行基于活性的谱分析。此程序相对于Staudinger-Bertozzi连接完全正交，因此允许在同一样品中使用两种方法来独立标记两种不同的酶活性。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S)-N-((S)-1-((S)-4-METHYL-1-((R)-2-METHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHENYLETHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACETAMIDO)-4-PHENYLBUTANAMIDO)-4-METHYLPENTANAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (2S)-N-((S)-1-((S)-4-MÉTHYL-1-((R)-2-MÉTHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHÉNYLÉTHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACÉTAMIDO)-4-PHÉNYLBUTANAMIDO)-4-MÉTHYLPENTANAMIDE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2016170544A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present invention relates to process for the preparation of (2S)-N-((S)-l -((S)-4-methyl-1 -((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4 -methylpentanamide represented by the following structural formula-1.

  本发明涉及一种制备(2S)-N-((S)-l -((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲氧基环氧丙基-1-氧代戊基氨基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺的方法，其结构式如下所示-1。
• Systematic Comparison of Peptidic Proteasome Inhibitors Highlights the α-Ketoamide Electrophile as an Auspicious Reversible Lead Motif
  作者：Martin L. Stein、Haissi Cui、Philipp Beck、Christian Dubiella、Constantin Voss、Achim Krüger、Boris Schmidt、Michael Groll

  DOI：10.1002/anie.201308984

  日期：2014.2.3

  warheads. In this study, we have carried out a systematic investigation of described electrophiles by a combination of in vitro, in vivo, and structural methods in order to disclose the implications of altered functionality and chemical reactivity. Thereby, we were able to introduce and characterize the class of α‐ketoamides as the most potent reversible inhibitors with possible applications for the therapy

  遍在蛋白-蛋白酶体系统（UPS）已被学术界和制药业成功地靶向用于肿瘤学和免疫学领域。典型的蛋白酶体抑制剂基于肽骨架，该肽骨架具有亲电的C末端，通过它们可与活性蛋白水解位点发生反应。尽管肽部分在亚基选择性方面引起了广泛关注，但化合物的靶标特异性和生物稳定性在很大程度上由反应性战斗部决定。在这项研究中，我们已经通过结合体外，体内和结构方法对亲电子试剂进行了系统的研究，以揭示功能和化学反应性改变的含义。从而，