(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮 | 1201438-56-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: (S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮
• 中文别名: 度维利塞；度恩西布
• 英文名称: duvelisib
• 英文别名: IPI-145；(S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one；INK-1197；8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]isoquinolin-1-one
• CAS: 1201438-56-3
• 化学式: C₂₂H₁₇ClN₆O
• 分子量: 416.87
• InChiKey: SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  205-206o C
• 沸点：
  757.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.474±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  86.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

多韦利西布主要由CYP3A4代谢。[FDA标签]

Duvelesib is mainly metabolized by CYP3A4.[FDA label]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和淋巴瘤患者的度唯利昔临床试验中，治疗期间血清酶水平升高的发生率在39%至57%之间，其中有3%至8%的患者血清酶水平升高超过正常上限（ULN）的5倍。血清酶水平升高通常在开始治疗后的4至12周内出现，并且通常可以通过减少剂量或暂时停药快速解决。在许多情况下，血清转氨酶水平升高会自行解决，并且大多数（但并非所有）患者可以在没有复发的情况下重新开始度唯利昔治疗。尽管没有报告出现黄疸的临床明显肝损伤案例，但由于血清酶水平升高，多达35%的患者停止了度唯利昔治疗，所有患者在治疗期间都得到了仔细的随访。在一项研究中，2%的接受治疗的患者出现了血清转氨酶和胆红素水平的同时升高，但没有被认为是临床明显肝损伤的事件，也没有因肝衰竭导致的死亡。自从度唯利昔获得批准以来，它的使用并不广泛，其引起急性临床明显肝损伤和黄疸的潜力尚未得到很好的定义。因为度唯利昔影响B细胞功能，它也可能能够诱导乙型肝炎的再激活，尽管在已发表的该药物的试验中，并未报告再激活的情况。

In clinical trials of duvelisib in patients with CLL and lymphoma, the rates of serum enzyme elevations during therapy ranged from 39% to 57% and were above 5 times the ULN in 3% to 8%. Serum enzyme elevations typically arose within 4 to 12 weeks of starting therapy and usually resolved rapidly with dose reduction or temporary discontinuation. In many instances, the serum aminotransferase elevations resolved spontaneously and most (but not all) patients were able to restart duvelisib without recurrence. While there were no reported cases of clinically apparent liver injury with jaundice, up to 35% of patients discontinued duvelisib because of serum enzyme elevations and all patients were followed carefully during treatment. In one study, 2% of treated patients developed concurrent elevations in serum aminotransferase and bilirubin levels but there were no episodes considered to be clinically apparent liver injury and no deaths due to liver failure. Duvelisib has not been widely used since its approval, and its potential for causing acute clinically apparent liver injury with jaundice has not been well defined. Because, duvelisib affects B cell function, it may also be capable of inducing reactivation of hepatitis B, although in published trials of the agent, reactivation was not reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

致癌性研究尚未进行，杜伐利塞在体外或体内未产生任何遗传损害。在生育力研究中，发现雄性和雌性大鼠出现了一些组织学异常，例如精原上皮萎缩、睾丸重量减轻、睾丸软化、附睾缩小、少精/无精子症、卵巢重量减轻和子宫萎缩。[FDA 标签]

Carcinogenic studies have not been performed and duvelisib did not produce any genetic damage in vitro or in vivo. In the case of fertility studies, there was found some histological abnormalities in male and female rats such as seminiferous epithelial atrophy, decreased testes weight, soft testes, small epididymis, oligo/aspermia, decreased ovary weight, and uterine atrophy.[FDA label]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

杜velisib的蛋白质结合率大于98%,且该水平不依赖于血清浓度。据报道,杜velisib是P-gp和BCRP的底物。[FDA标签]

The protein binding of duvelisib is greater than 98% and this level is not dependent on serum concentration. It is reported that duvelisib is a substrate of P-gp and BCRP.[FDA label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

多韦利西布（Duvelisib）可以迅速被吸收，初次给药后1-2小时达到血浆峰浓度，生物利用度为42%，并且累积最少，其速率介于1.5到2.9之间。[A39034]报告的最大血浆浓度介于471至3294 ng/ml之间，系统暴露量从2001至19059 ng·h/ml不等。给药剂量的变化会导致所有吸收参数相应地变化，表明存在剂量-反应关系。[A39035]

Duvelisib is rapidly absorbed and its peak plasma concentration is reached 1-2 hours after initial administration with a bioavailability of 42% and with a minimal accumulation whose rate ranges between 1.5 and 2.9.[A39034] The maximal plasma concentration is reported to range in between 471 to 3294 ng/ml with a systemic exposure ranging from 2001 to 19059 ng.h/ml. Changes in the administered dose produce correspondent changes in all absorption parameters indicating a dose-response profile.[A39035]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

杜韦利西布在单次给药后3.5-9.5小时被消除，多次给药后消除时间为6.5-11.7小时。[A39034] 从给药剂量中，大约79%通过粪便排出，14%通过尿液排出。大约10%的总给药剂量以未改变的形式分泌。[FDA标签]

Duvelisib is eliminated after 3.5-9.5 hours when administered as a single dose and after 6.5-11.7 hours when given in multiple doses.[A39034] From the administered dose, 79% os excreted in feces and 14% in urine. About 10% of the total administered dose is secreted unchanged.[FDA label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

杜韦利西布的分布容积范围为26至102升。[A39035]

The volume of distribution of duvelisib ranges from 26 to 102 L.[A39035]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

杜韦利西布的清除率据报道在3.6到11.2升/小时之间。[A39035]

Duvelisib clearance rate is reported to be in the range of 3.6 to 11.2 L/h.[A39035]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Duvelisib（IPI-145, INK1197）是一种新型选择性PI3K δ/γ抑制剂。在无细胞试验中，其Ki值分别为23 pM和243 pM，IC50值分别为1 nM和50 nM。相较于其他蛋白激酶，Duvelisib对PI3K δ/γ的选择性更高。

靶点

Target	Value
PI3Kδ (Cell-free assay)	23 pM(Ki)
PI3Kβ (Cell-free assay)	1564 pM(Ki)
PI3Kγ (Cell-free assay)	243 pM(Ki)

体外研究

Duvelisib（IPI-145）能够抑制鼠和人类B细胞增殖，EC50值为0.5 nM；同样也能抑制人类T细胞增殖，EC50值为9.5 nM。

体内研究

Duvelisib 按照10 mg/kg剂量口服给药小鼠和大鼠后表现出良好的药代动力学特性，Cmax 和AUC分别为390 ng/mL和137 ng•h/mL。在小鼠迟发型超敏反应模型中，10 mg/kg的Duvelisib约使耳肿胀减少50%。在胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠模型中，10 mg/kg剂量具有剂量依赖性的有效作用，并能防止发炎、保护关节骨和软骨。此外，在佐剂性多关节炎大鼠模型中，Duvelisib（10 mg/kg, QD）也表现出显著的治疗效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮 在 palladium diacetate sodium periodate 、 四氧化锇 、 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 水 为溶剂， 反应 47.5h， 生成 (S)-3-(1-((9H-purin-6-yl)amino)ethyl)-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-8-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR KINASE MODULATION
  [FR] COMPOSÉS CHIMIQUES, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR MODULATION DE KINASES

  摘要：

  本文描述了调节激酶活性的化合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的化合物、药物组合物和治疗方法，包括PI3激酶活性。

  公开号：

  WO2011146882A1
• 作为产物：
  描述：

  苯胺 在 N,N-二甲基甲酰胺 盐酸 、 正丁基锂 、 草酰氯 、 水 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 正丁醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR KINASE MODULATION
  [FR] COMPOSÉS CHIMIQUES, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR MODULATION DE KINASES

  摘要：

  本文描述了调节激酶活性的化合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的化合物、药物组合物和治疗方法，包括PI3激酶活性。

  公开号：

  WO2011146882A1

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20150342951A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The invention relates to new uses of PI3K inhibitors, wherein said inhibitors have an inhibitory action on the PI3K isoform delta for the treatment of immunopathology in a subject suffering from a disease or disorder selected from malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis and/or neurocysticercosis, via functional inhibition of TLR9 of the infected subject.

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015061204A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的化合物、药物组合物和治疗方法，包括PI3激酶活性。