扎那米韦 | 139110-80-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 扎那米韦
• 中文别名: 扎那米韦(抗流感药)；(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-(氨基亚氨基甲基氨基)-2-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸
• 英文名称: zanamivir
• 英文别名: relenza；5-acetamido-2,6-anhydro-4-guanidino-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid；zanamavir；GG167；5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid；(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate
• CAS: 139110-80-8
• 化学式: C₁₂H₂₀N₄O₇
• 分子量: 332.313
• InChiKey: ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N

物化性质

• 熔点：
  2560C (dec.)
• 比旋光度：
  D20 +40.9° (c = 0.9 in water)
• 密度：
  1.75±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为10mg/mL，澄清
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off-white powder
• 蒸汽压力：
  4.4X10-18 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation (0.9% in water): +40.9 deg at 20 °C/D

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  201
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

未代谢

Not metabolized

来源:DrugBank

代谢

未代谢。

Not metabolized.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在随机对照试验中，2%到3%的扎那米韦接受者出现了ALT或AST升高，超过正常上限的两倍，但在接受安慰剂治疗的患者中发现了类似的比率。尽管扎那米韦被广泛使用，但几乎没有证据表明，通过吸入方式使用的扎那米韦会导致肝脏损伤，无论是无症状的血清酶升高还是临床上明显的肝脏疾病。在针对严重流感的静脉注射扎那米韦的初步研究中，大约10%的患者报告了血清酶升高，偶尔伴有黄疸，但扎那米韦与潜在严重病毒感染之间的关系尚未明确。

In randomized controlled trials, 2% to 3% of zanamivir recipients developed ALT or AST elevations above twice the upper limit of the normal range, but a similar rate was found in placebo-treated patients. Despite widespread use, there is little evidence that zanamivir when used by inhalation causes liver injury, either in the form of asymptomatic serum enzyme elevations or clinically apparent liver disease. In pilot studies of intravenous zanamivir for severe influenza, serum enzyme elevations have been reported in ~10% of patients, occasionally with jaundice, but the role of zanamivir versus the underlying severe viral infection has not been defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的使用总结：目前没有关于zanamivir在哺乳期间使用的信息。一组作者估计，在母亲吸入10毫克zanamivir后，一个仅以母乳喂养的5公斤婴儿每天大约会从母乳中摄入0.075毫克，这不到年长儿童剂量的1%。此外，由于zanamivir口服吸收不良，它不太可能以临床重要量达到婴儿的血液中。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of zanamivir during breastfeeding. One group of authors estimated that an exclusively breastfed 5 kg infant would receive about 0.075 mg daily in breastmilk after an inhaled maternal dose of 10 mg, which is less than 1% of the dose in older children. In addition, because zanamivir is poorly absorbed orally, it is not likely to reach the bloodstream of the infant in clinically important amounts. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

扎那米韦既不是底物，也不会影响人肝微粒体中的细胞色素P450（CYP）同工酶（CYP1A1/2、2A6、2C9、2C18、2D6、2E1和3A4）。

Zanamivir is not a substrate nor does it affect cytochrome P450 (CYP) isoenzymes (CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1, and 3A4) in human liver microsomes.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，协助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，并在必要时进行治疗……监测休克，并在必要时进行治疗……预计癫痫发作，并在必要时进行治疗……对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用生理盐水连续冲洗每只眼睛……不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能吞咽，有强烈的呕吐反射，并且不流口水，则用水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……在去污后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway. Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with normal saline during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 ml/kg up to 200 ml of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poison A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 高级治疗：对于无意识、严重肺水肿或呼吸停止的患者，考虑进行口咽或鼻咽气管插管以控制气道。使用气囊面罩装置的正压通气技术可能有益。监测心率和必要时治疗心律失常。开始静脉输液，使用D5W（5%葡萄糖溶液）/SRP: "保持开放"，最低流量/。如果出现低血容量的迹象，使用乳酸钠林格液。注意液体过载的迹象。考虑使用药物治疗肺水肿。对于伴有低血容量迹象的低血压，谨慎输液。注意液体过载的迹象。使用地西泮（安定）治疗癫痫。使用丙美卡因氢氯化物协助眼部冲洗。/毒药A和B/

/SRP:/ Advanced treatment: Consider orotracheal or nasotracheal intubation for airway control in the patient who is unconscious, has severe pulmonary edema, or is in respiratory arrest. Positive pressure ventilation techniques with a bag valve mask device may be beneficial. Monitor cardiac rhythm and treat arrhythmias as necessary ... . Start an IV with D5W /SRP: "To keep open", minimal flow rate/. Use lactated Ringer's if signs of hypovolemia are present. Watch for signs of fluid overload. Consider drug therapy for pulmonary edema ... . For hypotension with signs of hypovolemia, administer fluid cautiously. Watch for signs of fluid overload ... . Treat seizures with diazepam (Valium) ... . Use proparacaine hydrochloride to assist eye irrigation ... . /Poison A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后绝对生物利用度非常低（2%）。经口吸入后，生物利用度为4%至17%。

Absolute bioavailability is very low following oral administration (2%). Following oral inhalation, bioavailability is 4% to 17%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

它以不变的药物形式在尿液中排出，单次剂量的排泄在24小时内完成。未吸收的药物通过粪便排出。扎那米韦以不变的药物形式通过肾脏排出。

It is excreted unchanged in the urine with excretion of a single dose completed within 24 hours. Unabsorbed drug is excreted in the feces.Zanamivir is renally excreted as unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

2.5 - 10.9 升/小时 [口服吸入10毫克后] 5.3 升/小时 [正常肾功能接受静脉单次剂量4毫克或2毫克] 2.7 升/小时 [轻度至中度肾功能损害患者接受静脉单次剂量4毫克或2毫克] 0.8 升/小时 [严重肾功能损害患者接受静脉单次剂量4毫克或2毫克]

2.5 - 10.9 L/h [Following oral inhalation 10 mg] 5.3 L/h [Normal renal function receiving IV single dose of 4 mg or 2 mg] 2.7 L/h [Patients with mild and moderate renal impairement receiving IV single dose of 4 mg or 2 mg] 0.8 L/h [Patients with severe renal impairement receiving IV single dose of 4 mg or 2 mg]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常低（小于10%）。

Protein binding: Very low (<10%).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

口腔吸入扎那米韦可被系统吸收，大约为4%到17%。

Orally inhaled zanamivir is systemically absorbed, approximately 4% to 17%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932999000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2～8℃

制备方法与用途

抗流感病毒药物：扎那米韦 扎那米韦概述

扎那米韦是由澳大利亚Biota公司研发的一种抗流感病毒药，于1999年在英国上市销售，商品名Relenza。它是一种神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性来阻止病毒在感染细胞内的聚集和释放。神经氨酸酶是呼吸道病毒复制的关键酶之一，能够使唾液酸与细胞表面蛋白之间的化学键断裂，从而使新生成的病毒粒子脱离已感染细胞以感染附近正常细胞。因此，抑制神经氨酸酶可以防止病毒向呼吸道其他细胞扩散。

本品可用于治疗和预防流感病毒在呼吸道内的扩散，尤其适用于症状开始后的48小时内使用效果最佳。该药物为干粉吸入剂，在吸入后能有效分布于鼻咽等部位，并能显著抑制神经氨酸酶活性。值得注意的是，扎那米韦口服无效。

化学性质 性状

扎那米韦是一种无色晶体，熔点高于240℃（分解）。其旋光度在水溶液中为+41.0°（c=0.9）。

抑制浓度研究

体外研究发现，扎那米韦对流感病毒的抑制效果受定量方法和个体病毒的影响较大。其IC50值范围为0.005至16.0μmol/L，而IC90值则在0.005至32.0μmol/L之间。

药动学研究 体内药动学

扎那米韦可通过经口、鼻内或静脉注射等多种途径给药。除了口服给药外，其他途径给药均有较好的生物利用度。静注后的消除半衰期约为10分钟。不同给药方式的尿液排泄率分别为：经口3%，皮内68%和鼻内43%。

人体药动学

扎那米韦在人体内的主要分布限于细胞外液，其表观分布容积（Vdss）约为16L。静脉给药后体内消除迅速，消除半衰期为1.6小时，大部分药物以原形通过尿液排出，尿中原药量占给药剂量的87%。鼻内和吸入给药后的血浆半衰期分别约为3.4小时和2.9小时，生物利用度分别为10%至25%和约4%至17%，血清半衰期为2.5至5小时，药物在人体内不发生代谢，以原形通过肾排出。

临床应用

扎那米韦适用于治疗由A型和B型流感病毒感染引起的成人患者及12岁以上青少年患者的流感。用法用量：每日两次，间隔约12小时，每次吸入10mg（分5mg/次），连续5天。之后数日的服药时间应尽可能保持一致。

不良反应

常见不良反应包括鼻腔症状、头痛、胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐）、支气管炎、咳嗽、窦炎、耳鼻喉感染以及眩晕等。少数患者可能出现不适、虚弱、发烧、腹痛、肌痛及关节痛或荨麻疹。

注意事项

• 对哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。
• 引起支气管痉挛的病人应停药并通知其主治医生。
• FDA建议如果患者出现过敏反应的症状和体征，应停止用药。

专利信息

WO9116320；US 5360817

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  扎那米韦 在 三乙基硅烷 、 三氟乙酸 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 (2R,3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-N-(methylsulfonyl)-2-((1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法

  摘要：

  将其翻译成中文，直接给您结果。【问题】具有C-1位结构多样性的唾液酸衍生物及其制备方法通过点击反应。【解决方案】表示为式[1]的2-去氧-2,3-脱氢唾液酸衍生物（R1为硫代羧基、硫代酰胺基、酰基磺酰胺基或磺酰胺基）【选择图】图2

  公开号：

  JP2015117233A
• 作为产物：
  描述：

  N-acetyl neuraminic acid 在 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 sodium carbonate 、 sodium amide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 扎那米韦
  参考文献：
  名称：

  扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制 备方法

  摘要：

  本发明涉及一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物的制备方法和扎那米韦的制备方法。本发明扎那米韦的制备方法是以唾液酸为原料，经过基团保护，环化生成环合物，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物，再脱去羟基保护剂乙酸酯，和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦。其中，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物是扎那米韦制备中的重大实质性突破，大幅缩短了合成步骤，简化了工艺操作。本发明用廉价的金属氨基物替代昂贵的三甲基叠氮硅开环，不仅降低了成本，也确保了生产工艺的安全性。本发明扎那米韦的制备方法总质量收率可达50％以上，比现有技术有大幅提高。

  公开号：

  CN106632186B
• 作为试剂：
  描述：

  在 Helix pomatia β-mannosidase 、 Canavalia ensiformis β-N-acetylglucosaminidase 、 扎那米韦 、 green coffee beans α-galactosidase 作用下， 以 aq. acetate buffer 为溶剂， 反应 12.0h， 以63%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  从共同前体制备不对称双天线、三天线和四天线 N-聚糖的化学酶法

  摘要：

  糖科学的进展因缺乏明确的复杂寡糖标准而受到阻碍，而这些标准是制造下一代微阵列、开发分析方案以确定分离聚糖的精确结构以及阐明聚糖生物合成途径所需的。我们在这里描述了一种化学酶方法，该方法首次使得从单一前体制备任何双触角、三触角和四触角不对称 N-聚糖成为可能。它基于四触角聚糖的化学合成，该四触角聚糖具有 N-乙酰葡糖胺 (GlcNAc)、N-乙酰基乳糖胺 (LacNAc) 和非天然 Galα(1,4)-GlcNAc 和 Manβ(1,4)-GlcNAc 附属物。哺乳动物糖基转移酶仅识别末端 LacNAc 部分作为底物，因此该结构可以独特地延伸。接下来，β-GlcNAc 终端天线可以通过半乳糖基化转化为 LacNAc，然后可以通过酶促修饰成复杂的结构。非天然的 α-Gal 和 β-Man 终止触角可以依次被适当的糖苷酶脱去，以释放末端 β-GlcNAc 部分，该部分可以转化为 LacNAc，然后通过一组糖基转移酶进行加工。通过用

  DOI：

  10.1021/jacs.6b12080

文献信息

• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• [EN] MATRIPTASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA MATRIPTASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEOMED INST

  公开号：WO2018112648A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present application relates to a compound of formulae (I), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, methods and uses thereof for treating disorders associated with matriptase activity. (I), (II), (III)

  本申请涉及一种具有化学式（I）、（II）或（III）的化合物或其药用可接受的盐，以及用于治疗与matriptase活性相关的疾病的方法和用途。（I）、（II）、（III）。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。