1-(4-氟苯基)-4-[(6BR,10AS)-2,3,6B,9,10,10A-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-DE]喹喔啉-8(7H)-基]-1-丁酮对甲苯磺酸盐 | 1187020-80-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 喹啉类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 1-(4-氟苯基)-4-[(6BR,10AS)-2,3,6B,9,10,10A-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-DE]喹喔啉-8(7H)-基]-1-丁酮对甲苯磺酸盐
• 英文名称: lumateperone tosylate
• 英文别名: lumateperone mono-tosylate；4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluoro-phenyl)-butan-1-one 4-methylbenzene sulfonate；1-(4-fluorophenyl)-4-[(10R,15S)-4-methyl-1,4-diaza-12-azoniatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-12-yl]butan-1-one;4-methylbenzenesulfonate
• CAS: 1187020-80-9
• 化学式: C₇H₈O₃S*C₂₄H₂₈FN₃O
• 分子量: 565.709
• InChiKey: LHAPOGAFBLSJJQ-GUTACTQSSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF：25mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:7)：0.12 mg/mL； DMSO：10mg/mL；乙醇：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.16
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  89.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Lumateperone tosylate（ITI-007 tosylate）是一种5-HT_2A受体拮抗剂（KI = 0.54 nM），同时是突触前D2受体的部分激动剂和突触后D2受体的拮抗剂（KI = 32 nM）。

靶点

受体	KI
5-HT2A受体	0.54 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(4-氟苯基)-4-[(6BR,10AS)-2,3,6B,9,10,10A-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-DE]喹喔啉-8(7H)-基]-1-丁酮对甲苯磺酸盐 、 硼氢化钠 在 水 、 sodium hydroxide 、 二氯甲烷 、 Sodium sulfate-III 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以to give 6 g of white foamy solids with 97.8% purity and 99% yield的产率得到1-(4-fluoro-phenyl)-4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-yl)-butan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  ORGANIC COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及特定的取代杂环融合的γ-咔啉类化合物，它们的前药、在自由、固态、药学上可接受的盐和/或基本纯净形式中的药物、其制药组合物，以及在涉及5-HT2A受体、血清素转运体（SERT）和/或多巴胺D2受体信号系统的疾病治疗中的使用方法。

  公开号：

  US20150166540A1
• 作为产物：
  描述：

  3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline 在 盐酸 、 ammonium hydroxide 、 caesium carbonate 、 (-)-O,O′-二苯甲酰-L-酒石酸单(二甲酰胺) 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 1-(4-氟苯基)-4-[(6BR,10AS)-2,3,6B,9,10,10A-六氢-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-DE]喹喔啉-8(7H)-基]-1-丁酮对甲苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR THE MANUFACTURE OF LUMATEPERONE AND ITS SALTS
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA FABRICATION DE LUMATÉPÉRONE ET DE SES SELS

  摘要：

  生产配方（I）卢马特贝隆或其酸盐的方法，以便通过分辨法将立体化学为6bR，10aS的对映异构体与顺式混合物分离，使用配方（II）立体异构体与4-卤代-4'-氟丁酮苯（X = I，Br，Cl）烷基化，制备配方（I）卢马特贝隆，或可选择其酸盐。本发明的目的还涉及卢马特贝隆形态上均匀的对甲苯磺酸盐和卢马特贝隆的萘-2-磺酸盐，以及与萘-2-磺酸形成的1：2化学计量比的卢马特贝隆盐。

  公开号：

  WO2019102240A1

文献信息

• Discovery of a Tetracyclic Quinoxaline Derivative as a Potent and Orally Active Multifunctional Drug Candidate for the Treatment of Neuropsychiatric and Neurological Disorders
  作者：Peng Li、Qiang Zhang、Albert J. Robichaud、Taekyu Lee、John Tomesch、Wei Yao、J. David Beard、Gretchen L. Snyder、Hongwen Zhu、Youyi Peng、Joseph P. Hendrick、Kimberly E. Vanover、Robert E. Davis、Sharon Mates、Lawrence P. Wennogle

  DOI：10.1021/jm401958n

  日期：2014.3.27

  We report the synthesis and structure–activity relationships of a class of tetracyclic butyrophenones that exhibit potent binding affinities to serotonin 5-HT2A and dopamine D2 receptors. This work has led to the discovery of 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluorophenyl)-butan-1-one 4-methylbenzenesulfonate (ITI-007), which

  我们报告了一类四环丁苯酮的合成与结构-活性关系，这些四环丁酮显示了对5-羟色胺5-HT 2A和多巴胺D 2受体的强结合亲和力。这项工作导致了4-（（6b R，10a S）-3-methyl-2,3,6b，9,10,10 a -hexahydro -1 H，7 H -pyrido [3'，4 ′：4,5]吡咯并[1,2,3- de ]喹喔啉-8-基）-1-（4-氟苯基）-丁-1-酮4-甲基苯磺酸盐（ITI-007），其有效值为5 -HT 2A拮抗剂，突触后D 2素和5-羟色胺转运蛋白的抑制剂。该多功能候选药物具有口服生物利用度，并且在体内表现出良好的抗精神病功效。目前，这种正在研究中的新药正在临床开发中，用于治疗神经精神疾病和神经疾病。
• [EN] SUBSTITUTED HETEROCYCLE FUSED GAMMA-CARBOLINES SYNTHESIS<br/>[FR] SYNTHÈSE DE GAMMA-CARBOLINES FUSIONNÉES À HÉTÉROCYCLES SUBSTITUÉS
  申请人：INTRA CELLULAR THERAPIES INC

  公开号：WO2019241278A1

  公开（公告）日：2019-12-19

  The present invention provides improved methods for the preparation of substituted heterocycle fused gamma-carbolines, intermediates useful in producing them and methods for producing such intermediates and such heterocycle fused gamma-carbolines.

  本发明提供了改进的方法，用于制备取代杂环融合γ-咔啉，这些中间体在生产中很有用，并提供了制备这些中间体和这些杂环融合γ-咔啉的方法。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF LUMATEPERONE DITOSYLATE SALT<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE SEL DE DITOSYLATE LUMATEPERONE
  申请人：ASSIA CHEM IND LTD

  公开号：WO2018031535A1

  公开（公告）日：2018-02-15

  Disclosed are solid state forms of lumateperone ditosylate, uses thereof, and pharmaceutical compositions thereof.

  本发明涉及Lumateperone Ditosylate的固态形式，其用途以及制药组合物。
• 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid addition salt and salt crystals
  申请人：Tomesch John

  公开号：US09199995B2

  公开（公告）日：2015-12-01

  The present invention relates to 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone tosylate salt in crystalline and in solid forms, the method of making and using such crystals.

  本发明涉及4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3′,4′:4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮对甲苯磺酸盐的晶体和固态形式，以及制备和使用这些晶体的方法。
• [EN] SUBSTITUTED HETEROCYCLE FUSED GAMMA-CARBOLINES<br/>[FR] GAMMA-CARBOLINES FUSIONNEES A HETEROCYCLE SUBSTITUE
  申请人：DU PONT PHARM CO

  公开号：WO2000077002A1

  公开（公告）日：2000-12-21

  The present invention is directed to certain novel compounds represented by structural Formula (I) or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein R?1, R5, R6a, R6b, R7, R8, R9¿, X, b, k, m, and n, and the dashed lines are described herein. The invention is also concerned with pharmaceutical formulations comprising these novel compounds as active ingredients and the use of the novel compounds and their formulations in the treatment of certain disorders. The compounds of this invention are serotonin agonists and antagonists and are useful in the control or prevention of central nervous system disorders including obesity, anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, sleep disorders, sexual disorders, migraine, conditions associated with cephalic pain, social phobias, and gastrointestinal disorders such as dysfunction of the gastrointestinal tract motility.

  本发明涉及由结构式（I）表示的某些新化合物或其药物可接受的盐形式，其中R?1、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9¿、X、b、k、m和n以及虚线在此描述。本发明还涉及包含这些新化合物作为活性成分的制药配方以及利用这些新化合物及其配方治疗某些疾病。本发明的化合物是5-羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、头痛相关疾病、社交恐惧症以及胃肠道疾病如胃肠道动力功能障碍在内的中枢神经系统疾病。